化学制药实训 中试放大设计

化学制药实训中试放大设计常压蒸馏水汽蒸馏减压蒸馏萃取抽滤离心机压滤机双锥干燥化学制药实训报告模版舒巴坦匹酯----合成工序工艺设计一、概述舒巴坦匹酯是β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦的一种口服前体药物。用于治疗产酶耐药菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤及软组织感染、口腔感染等，如脑膜炎、细菌性心内膜炎、腹膜炎、骨髓炎、伤寒和副伤寒等感染性疾病。二．小试工艺（一）舒巴坦匹酯的制备舒巴坦纳(含量89.6％，573.5g，2mol)和DMF(2L)加至干燥的5L三颈瓶中。搅拌下加入溴化十六烷基三甲铵(40.0g，0.014mol)和碘化钠(40.0g，0.026mol)。20～25℃滴加特戊酸氯甲酯(含量99.38％，334.4g，2.2mol)，滴毕加热至(28±2)℃反应22h[18h后每隔1h用TLC检测反应]。反应毕搅拌下将反应物慢慢倒入冰水(6L)中，析晶30min。抽滤，滤饼依次用冷水(600ml×3)和冷无水乙醇(400ml×2)洗涤。抽干，40℃减压干燥3h，得白色粉末状固体1(645.8g，93.1％)。（二）精制1粗品(645.8g)于搅拌下分批加至60℃的无水乙醇（3.2L）中。全部溶解后水浴冷却至室温，析出针状晶体。再用冰盐浴冷却至0℃，保温1h。抽滤，滤饼用少量冷无水乙醇洗涤2次，抽干后于45℃减压干燥3h，得1成品(552.4g)，精制率85%，重结晶母液可套用。mp102.8～104.8℃(文献[7]：102.0～106.0℃)。含量66.4％[以舒巴坦无水物计，HPLC法）小试装置三、产品、原料的理化性质产品：舒巴坦匹酯，白色至微黄色结晶性粉末。无臭，无味。不溶于水；易溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮；微溶于正己烷。分子式：C14H21NO7S分子量：347.38化学结构式：原料：（1）舒巴坦钠，为白色或类白色结晶性粉末；微有特臭，味微苦。相对密度195(25℃)在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮或醋酸乙酯中几乎不溶。（2）DMF，相对密度0.9445(25℃)。沸点152.8℃。无色、淡的胺味的液体，溶剂（3）溴化十六烷基三甲铵，相对密度2.194(25℃)呈白色或浅黄色结晶体至粉末状，易溶于异丙醇，可溶于水，相转移催化剂。（4）碘化钠：相对密度：3.667(25℃)，无色立方晶体或白色结晶性粉末。无臭、味咸苦。易溶于水，溶于甲醇、乙醇、丙酮、甘油、液氨和液体二氧化硫。水溶液呈微碱性。催化辅助剂。（5）特戊酸氯甲酯：密度：1.045；沸点：70-72°C(50torr)；闪点：40°C，无色透明液体，有刺激性气味。（6）无水乙醇：无色透明，具有特殊香味的液体。沸点（101.3kPa)：78.32℃.密度：0.7893闪点：16℃（开口），14℃（闭口）4.工艺流程简图舒巴坦钠DMF搅拌加热反应析晶抽滤洗涤干燥舒巴坦匹酯粗品碘化钠溴化十六烷基三甲胺特戊酸氯甲酯冰水无水乙醇冷水舒巴坦匹酯粗品无水乙醇冷却加热析晶抽滤洗涤干燥无水乙醇舒巴坦匹酯成品五、物料衡算1.衡算依据根据年产10吨的舒巴坦匹酯工艺要求，按一年250个工作日算（扣设备检修时间）；其生产方式为间歇生产。则日生产=40kg/天已知全过程的总收率为93﹪×85%=79%，根据已定的生产能力，算投料量。粗舒巴坦匹酯：40/0.79=51kg以舒巴坦钠为基准物，则原料舒巴坦钠每天消耗=51×=38kg38.34723.2552物料总算舒巴坦匹酯的制备舒巴坦钠DMF溴化十六烷基三甲铵碘化钠分子量:255.2373.10364.446149.89实际投料比:110.0070.01338X1X2X3特戊酸氯甲酯粗舒巴坦匹酯冰水无水乙醇分子量:150.60347.381846实际投料比:1.1131.6X4X5X6X73.物料衡算表工段物料名称实际投入量投料比合计/kg质量/kg体积/L理论实际合成舒巴坦钠383811投入190.622DMF125.165125.1651溴化十六烷基三甲铵2.652.650.007碘化钠2.652.650.013特戊酸氯甲酯22.15722.1571.1舒巴坦匹酯（粗）42.7942.791产出190.622DMF125.165125.165碘化钠2.652.65溴化十六烷基三甲铵2.652.65杂质17.36717.367提取反应液190.622190.622投入588.182冰水397.56397.56粗品42.7942.79产出588.182废水545.392545.392精制粗品42.7942.79投入210.163无水乙醇167.373167.373精品36.60236.602产出210.163母液173.561173.561注：洗涤用冷无水乙醇249.99249.99六、主要设备的选择本设计主要设备有：反应釜（结晶釜）、换热器、离心机、干燥器。1反应釜的选择由于反应物料大部分是液体，物料腐蚀性小，反应过程中需搅拌、加热、冷却，故选带夹套的搪瓷搅拌罐式反应釜。2换热器的选择采用固定管板式换热器。在舒巴坦匹酯生产中，需要将乙醇液体从60℃上升到35℃，冷却介质采用25℃循环水。从两流体的温度来看，估计换热器的管壁温度和壳体温度之差不会很大，因此初步确定选用固定管板式换热器。3离心机的选择采用三足式不锈钢过滤离心机。4干燥器的选择本产品不耐高温，且易氧化，采用不锈钢真空双锥干燥器。5主要设备的选型与计算根据舒巴坦匹酯的小试合成操作，设计中试合成路线，根据工艺流程图和物料衡算表进行设备选型。(1)反应釜选型A反应釜R101舒巴坦钠38LDMF125.165L粗舒巴坦匹酯42.79L碘化钠2.65LDMF125.165L溴化十六烷基三甲铵2.65L碘化钠2.65L特戊酸氯甲酯22.157L溴化十六烷基三甲铵2.65L杂质17.367L反应釜R101投料量:38+125.165+2.65+2.65+22.157=190.622L，该步骤操作时间大约为24个小时。依据《化工设计概论》P45的计算公式可得：反应釜R101pcNV24周Va===0.242m3•反应器的实际体积是242L,因此可选用300L的釜。75.005.1241221906.0结晶釜R102反应液190.622L冰水397.56L结晶釜R102粗舒巴坦匹酯42.79L废水545.392L投料量:190.622+397.56=588.182L,该步骤操作时间大约为5.5个小时。依据《化工设计概论》第45页的计算公式可得：Va===0.747m3反应器的实际体积是747L,因此可选用1000L的釜。结晶釜R103结晶釜R103无水乙醇167.373L粗舒巴坦匹酯42.79L精品舒巴坦匹酯36.602L母液173.561L投料量:42.79+167.373=210.163L,该步骤操作时间大约为9个小时。依据《化工设计概论》第45页的计算公式可得：=反应器的实际体积是267L,因此可选用300L的釜。Va==0.267m3七、设计图纸工艺流程图主要的设备有原料贮罐、泵、计量槽、反应釜、结晶釜、干燥器、过滤离心机等，主要流程是原料从储料罐由泵打到计量槽后加入反应釜通过搅拌反应后，放液到结晶釜进行结晶，由双椎干燥机干燥后再到结晶釜，加料后，通冷冻盐水搅拌冷却结晶，通过离心机分离滤饼和母液，再通过冷冻结晶后，离心过滤，最后把滤饼放入干燥器进行干燥；具体见设备一览表和设计图纸（附后）。主要设备一览表名称编号规格数量材质岗位DMF贮罐V101V=200L1不锈钢合成、后处理乙醇贮罐V102V=500L1回收贮罐V103V=500L1缓冲罐V1043不锈钢合成、后处理母液贮罐V105V=200L2不锈钢后处理分配器V1073不锈钢合成、后处理反应釜R101V=300L1搪瓷合成结晶釜R102V=1000L1不锈钢合成R103V=300L1不锈钢后处理离心机M1011不锈钢合成M1021不锈钢后处理换热器E1013不锈钢合成、后处理干燥器E1022不锈钢合成、后处理参考文献[1]罗湘冀.舒巴坦匹酯的合成工艺改进[J].广东药学,2004,14(4):43-44.[2]陈鋆，王平，刘振香等.相转移催化法制备舒巴坦匹酯[J].中国医药工业杂志，2010,41(2)：83-84.[3]刘书志、陈利群.制药工程设备[M].北京:化学工业出版社,2008.[4]侯文顺.化工设计概论[M].北京:化学工业出版社,2005.