肿瘤学发展简史

ABriefHistoryofOncology研二队：徐亮基础肿瘤学发展古典时代器官水平时代细胞水平时代亚细胞水平及分子水平时代临床肿瘤学发展诊断技术的发展肿瘤外科治疗发展肿瘤放射治疗发展肿瘤内科治疗发展辅助性治疗未来展望DevelopmentofBasicOncology中国医学家记载肿瘤的最早文献距今3500多年历史，在商代甲骨文中出现了“瘤”这个字时，即留聚不去之意赋予了这一类疾病的内在词义。公元前的《周礼天官》、《黄帝内经》中已记述一些肿瘤的病状和治疗方法，并用“积聚”、“噎膈”、“乳岩”、“石瘕”、“癥瘕”等词来描绘。至公元1170年，《卫济宝书》第一次应用“癌”字来描述恶性肿瘤。“癌”字中的“喦”意为山岩，形容恶性肿瘤形状如山岩，坚硬如山岩的意思。埃及在公元前1500年，不仅对肿瘤有了明确的描绘，还开始用砷化物油膏对有溃疡的肿瘤进行治疗。生活于公元前460—370年的希波克拉底对肿瘤已有了比较明确的认识。而“恶性肿瘤”与“螃蟹”同为一词，则是公元150年的罗马皇帝的御医盖伦提出，他在描述乳腺癌时发现癌性淋巴管炎的形状像螃蟹，就用“crab”给这类疾病予以命名，并演变到了今天英文的“cancer”。随着文艺复兴时代的到来，曾经停滞的医学开始蓬勃发展，肿瘤学也很快进入了医学家视野。解剖学的发展为人们认识和外科手段治疗肿瘤奠定了坚实基础。安德烈·维萨里在他的著作《人体结构》中描述了关于肿瘤的相关概念，并且在同时期的医生中已经开始有人试图用不同方法尝试治疗肿瘤。列文虎克发明了显微镜，人们观察到了微生物。罗伯特·胡可改进了显微镜，继而发现了细胞，写有著作《显微术》。德国病理学家魏尔啸认为细胞的结构改变和功能的障碍是肿瘤疾病的基础，因而首创细胞病理学学科，进一步克服了唯心论对医学的影响。1889年种子与土壤假说西方伦敦医院和皇家医院的一个助理外科医生斯蒂芬怕杰特发表了一篇文章详细分析了引起癌症转移的“种子和土壤”假说。即：癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化。虽然这个理论被忽视了很多年，但是，在1980年，新的实验让这个理论繁荣起来。这个思想在今天仍旧激励科学家从分子水平上研究种子与土壤假说的转移机制。1890年肿瘤是一种遗传性疾病癌症的遗传学基础是现代癌症研究的基石。1890年，DavidvonHansemann详细描述了13个不同腺癌样本的有丝分裂像，发现每个样本都存在异常分裂像，于是推断这些异常的细胞分裂是癌症细胞中染色质内含物或多或少的原因。在后来的20世纪初，TheodorBoveri的研究更加推进了这个观点的发展，并且预测了诸如细胞分裂周期、检查点、肿瘤抑癌基因、原癌基因等重要的概念。1909免疫监视免疫系统有惊人的能力来检测出外源物质，而保留自身。PaulEhrlich深信癌细胞中，突变累积和改变的基因扩模式也能使免疫系统像清除炎症物质那样破坏癌细胞，并于1909年提出免疫系统可以抑制肿瘤的发展。但是试图开展的免疫治疗却没有得到Ehrlich设想的那样成功。后来人们对肿瘤的免疫监视进行了更为系统地研究，发现了诸如肿瘤的免疫逃逸机制、免疫反应疫苗等重大发现。1910年，病毒与肿瘤。病毒可以导致癌症，这个观点已经过时了。但是，逆转录病毒的研究使癌症领域得到了许多重要的发现。PeytonRous公认是该领域之父，他的突破性工作始于1910年，在一个母鸡上发现了一个梭形细胞肉瘤，并鉴定出了鲁斯肉瘤病毒RSV。1915年，激素与肿瘤。激素可以影响癌症的发生发展，目前被我们普遍接受。AbbieLathrop和LeoLoeb首次提出激素和肿瘤的发生有关，他们对黄体酮和癌症关系的研究具有划时代意义。但是，直到八年之后，后续研究者才鉴定出黄体分泌的那种物质是雌二醇。但直到1992年才出现第一种抗激素的肿瘤治疗药物他莫昔芬。1937年，肿瘤干细胞（CSC），UacobFurth首次提到了CSC，这个观点到20世纪60年代才得到广泛认可，但是直到20世纪90年代中期才分离出这些细胞。实体瘤干细胞的分离使研究者更加坚信癌症治疗的靶不是肿瘤细胞的混合群落，而是少数具有自我更新能力的CSC。1939年，血管发生，GordonIde和他的同事在研究肿瘤周围的血管时发现肿瘤可能会产生一种血管生长刺激物质。1945年，GlennAlgire等从动力学上对此进行了更深入的研究，发现血供不足的情况下肿瘤不能有效生长，因此，可以通过抑制血供系统来治疗肿瘤。直到18年以后，NapoleoneFerrara才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因。直到2004年才出现贝伐单抗等相关药物。1950年，吸烟与肿瘤，20世纪的前半个时期，香烟制造业在西方发展迅速，同时男性肺癌的患病率也增长迅速。英国流行病学家RichardDoll和TonyBradfordHill提出多数肺癌都是由吸烟造成的，这个观点目前已被我们广泛接受。接下来，展开了一些肺癌与吸烟关系的病例对照研究，1950年，Doll和Hill在英国医学杂志上发表文章并得出结论——吸烟是肺癌的一个重要的原因。这一研究推动了肿瘤流行病学的深入探索。1953年，二次突变假说，CarlNordling最先提出。经过不断发展，直到1971年，AlfredKnudson加入了突变打击思想，提出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因。1960年，染色体易位，在慢性骨髓性白血病病人的癌细胞中鉴定出来的一个小染色体是第一个发现的与癌症相关的遗传缺陷，随后发现它是一个易位的染色体，这促使研究者在其它癌症中鉴定染色体易位，并发现了许多癌基因。1971年，肿瘤抑制基因。1972年，细胞凋亡与肿瘤。1975年，肿瘤微环境。1976年，克隆演变和多步骤肿瘤发生。1976年，病毒癌基因的细胞同系物。1978年，癌基因编码蛋白调控细胞生长。1981年，人类第一个癌基因，RobertWeinberg和GeoffreyCooper分别在转基因实验中发现了ras癌基因，他们用从人肿瘤中提取的DNA，转染培养小鼠成纤维细胞，成功地诱发其转化，证明人肿瘤细胞中含有细胞中含有细胞癌基因，这是第一次在人癌中发现有生物学活性的细胞癌基因。1983年，癌基因合作，Weinberg和他的同事们首先对RAS和MYC两个癌基应进行了研究。他们发现，虽然RAS能够使鼠类细胞系发生转化，但不能转化胚胎成纤维细胞，REFs单独表达RAS还不足于形成肿瘤。MYC和RAS合作后，MYC可以通过多种途径防止RAS引起的G1期阻止，而RAS可以防止MYC诱导的凋亡。对于癌基因的相互限制使研究者认识到了细胞通路的存在，在肿瘤细胞中，各种分子可以发生相互的作用，限制细胞的增值作用。1983年，肿瘤表观遗传学。1989年，细胞周期和DNA损伤检查点。1990年，肿瘤易感性的遗传基础。1990年，肿瘤遗传不稳定性的机制。1999年，肿瘤谱。2001年，肿瘤靶向治疗，肿瘤可以用特异性的药物治疗来避免传统化疗的毒副作用。癌基因的发现使肿瘤靶向治疗成为可能。曲妥单抗是第一个用于分子靶向治疗的单克隆抗体。甲磺酸伊马替尼使很多慢性粒细胞白血病病人血细胞计数恢复正常。现在新的PD-1和PD-L2受体阻滞剂也展现了很大的潜力。然而，分子治疗很多病人会出现耐药现象，这是由于靶蛋白的突变所造成的。分子靶向治疗是我们能否取得胜利的重要转折点。DevelopmentofClinicalOncology病理学19世纪50年代显微镜的出现，使得医学史在新的里程中得到快速发展，医学也随之进入到了细胞水平时代。20世纪40年代出现了脱落细胞学，组织学实验室技术日趋成熟。20世纪50年代以后，由于电子显微技术、细胞生物学技术、免疫学技术、组织化学技术、分子生物学技术、现代遗传学技术等兴起、发展和渗透，肿瘤病理学的诊断已逐步深入到了亚细胞水平、分子水平，使得人们对恶性肿瘤的认识更深入更透彻。影像学检查1895年伦琴发现X线以来，肿瘤影像学随着科学技术的发现而发展。20世纪70年代电子计算机体层扫描摄影成像技术（CT）代表着现代影像学的兴起，80年代进入到突飞猛进的境界，出现了超声显像、磁共振显像（MRI）、数字减影血管造影（DSA）等等，使肿瘤诊断进入“亚临床期诊断”。尤其是（PET）技术，将细胞生物代谢功能与形态经过计算机处理达到了有机的统一，使肿瘤影像学诊断再跃一个新台阶，即功能影像成像。肿瘤标志物1848年HenryBenceJonce在多发性骨髓瘤患者尿中发现一种特殊蛋白，后来称其为Bence-Jonce蛋白起，人们就开始了针对恶性肿瘤引起体内生物材料中某特定成分含量过高或出现新的成分的检测，即肿瘤标志物的检测。Tatarinov于1964年发现了AFP。1965年Gold和Freeman在人结肠癌组织中发现了CEA，以及其后的糖抗原系列包括CA19-9、CA125等，针对鼻咽癌的VCA等等。纤维内镜20世纪50年代后期，内镜检查术给肿瘤诊断甚至治疗都带来了突破性的进展，随着内镜仪器的更新发展，无论从检查部位或深度均有长足的发展。同时由于将超声技术应用于内镜，使对肿瘤病变部位及累及的深度的定位定性诊断能更加精确。内镜下治疗使不少先前需要外科手术解决的肿瘤，病理取材变成了微创手术，也使得一些良性肿瘤的微创成为可能。世界上有记载的最早肿瘤外科手术是古埃及的文献中，时间是公元前1600年。1809年12月是第一例现代肿瘤手术，是一例卵巢肿瘤切除术，发生在殖民时期的美国，病人术后存活了30年。外科肿瘤切除手术繁荣是在19世纪中叶以后，麻醉术大幅度减轻了病人的痛苦，消炎药物和无菌操作术保证了手术的安全性。于是才有了以后一百多年的肿瘤外科学持久平稳的发展历程。目前大约有90%的恶性实体肿瘤需要外科切除。对于大多数实体瘤来说均采用以外科手为主的综合治疗方法。外科治疗也从单纯重视生存期向更加合理的同时兼顾生存期延长与生存质量提高并存境界转化。1895年伦琴发现X射线和1898年居里夫妇成功分离出镭并首次提出“放射性”概念算起至今，放射肿瘤学经历了一百多年的历史。1、奠基阶段：1895~1945年，1902年第一例皮肤癌放疗的成功，1920年200千伏级的X线治疗机的诞生并治疗喉癌第一例成功病人的产生和1928年第二届国际放射学会推广伦琴单位，1932开始认可分割照射的方法学。2、学科形成阶段：1945~1960年，1951年加拿大生产了世界上第一台远距外照射钴60机。1953年放射性物学界提出了“氧效应”理论。逐步形成了放射生物学、放射物理学的学科队伍。3、繁荣发展时期：1960~1980年，在这20年中，放射肿瘤学以更加崭新的面目进入了繁荣发展时期，并形成了临床肿瘤学的一个重要分支学科——放射肿瘤学。1965年出现放疗精确剂呈计算方法的“NSD”概念。1968年世界上第一台驻波型电子直线加速器在美国诞生。1976年CT进入临床应用，与治疗计划系统相连接，加上X线模拟定位机的应用，共同构成了精确、严谨的放射治疗计划设计与最优化选择系统。4、成熟发展时期：1980至今，放射肿瘤学进入到了成熟发展时期。这一时期的设备更新方面取得了长足进步，包括外照、内照设备和射线源的选择已多样化。公元前1000多年就有记载利用一些重金属治疗肿瘤。现代的肿瘤内科起始是以1942年有人用氮芥治疗恶性淋巴瘤并获得成功为标志的，开拓了化学药物治疗恶性肿瘤的先河。内分泌治疗也在此时开展，其标志就是乙烯雌酚用于治疗前列腺癌和乳腺癌。从1942~1955年这一段时期，不断出现人工合成的抗代谢化疗药并成功地应用到了临床，包括氨甲喋呤、6-疏基嘌呤和5-Fu等。在1950S年代利用动物模型来筛选出有效的大量出于抗癌为目的合成的新化学物质为抗癌化疗药物，包括环磷酰胺