第十七章--自身免疫病

第17章自身免疫性疾病第一节概述概念：自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）：正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织不发生免疫应答，或仅有微弱的免疫应答。自身免疫(autoimmunity)：是指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象。生理性：清除自身衰老死亡细胞病理性：持续或强烈攻击，造成组织损伤自身免疫性疾病的分类器官特异性：病变局限于某一特定器官毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）胰岛素依赖型糖尿病（IDDM)重症肌无力（MS）非器官特异性（系统性）：多器官病变类风湿性关节炎(RA)系统性红斑狼疮（SLE）自身免疫性疾病(autoimmunedisease,AID)：因自身免疫反应导致组织器官损伤或功能障碍所致疾病。1、多数病因不明；2、女性多见，发病率随年龄增高；3、有遗传倾向；4、存在自身抗体和（或）自身反应性T细胞；5、疾病的重叠现象；6、病程迁延，发作与缓解交替；7、免疫抑制剂治疗有一定疗效基本特征疾病　　　　　自身抗原桥本甲状腺炎甲状腺球蛋白原发性粘液水肿第二胶体抗原（CA2）、胞质微粒体、细胞膜甲状腺功能亢进症细胞表面TSH受体恶性贫血内因子、壁细胞微粒体艾迪森病肾上腺细胞胞质过早停经类固醇产生细胞胞质男性不育精子胰岛素依赖性糖尿病胰岛细胞胞质、细胞表面物质多发性硬化症脑肺肾综合征肾小球和肺血管基膜寻常天疱疮上皮棘细胞间的桥粒类天疱疮基膜晶状体源性色素膜炎晶状体交感性眼炎眼色素膜重症肌无力骨骼肌和心肌中乙酰胆碱受体自身免疫性溶血性贫血红细胞原发性血小板减少性紫癜血小板原发性胆汁性肝硬化线粒体（主要）慢性活动性肝炎平滑肌、细胞核、细胞表面蛋白溃汤性结肠炎结肠脂多糖干燥综合征腺管、线粒体、细胞核、甲状腺、IgG类风湿关节炎IgG、类风湿关节炎相关核抗原（RANA）、胶原蛋白盘状型红斑狼疮细胞核肌皮病IgG硬皮病可提取的细胞核混合结缔组织病DNA系统性红斑狼疮核蛋白、细胞质中可溶性抗原、其他抗原：血液中有形成分、凝血因子、华氏抗原胡某：女，27岁，2001年5月18日，刚新婚两周，突发烧390C,乏力，口腔溃疡，雷诺现象，情绪反复无常，WBC3.2×109/L,两个月未能明确诊断，后查抗核抗体（ANA）阳性，抗Sm阳性，为SLE，至今未生育，也不工作。病例1张某：男，42岁，私企老总，2009年2月感觉下蹲、上楼困难，手无力，低烧。单项CK2999U/L,先怀疑心肌问题，一个月后查抗Jo-1抗体阳性，肌活检示肌纤维变性，诊断：早期多发性肌炎，后碾转北京、上海、广州半年治疗，未有好转。病例2黄某：女，39岁，16岁起经常腹泻，有脓血，人消瘦，多次大便细菌培养，均无致病菌生长，用抗生素治疗，症状缓解，停药就发，数年不能诊断。后经结肠镜确认为溃疡性结肠炎。至今未治愈。病例3第二节自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病常见的几种人类自身免疫性疾病类型自身抗体/效应细胞靶抗原/靶细胞常见疾病似Ⅱ型超敏反应抗细胞表面抗原的抗体红细胞表面Ag自身免疫性溶血性贫血血小板表面Ag血小板减少性紫癜粒细胞表面Ag中性粒细胞减少症抗细胞表面受体的抗体TSH受体（激动）甲亢神经肌肉接头乙酰胆碱受体（抑制）重症肌无力抗细胞外成分的抗体基底膜Ⅳ型Ag肺出血-肾炎综合症似Ⅲ型超敏反应抗核抗体核抗原系统性红斑狼疮抗变性IgG抗体变性IgG类风湿性关节炎似Ⅳ型超敏反应CD8＋CTL胰岛β细胞胰岛素依赖性糖尿病CD4＋Th1中枢神经内髓鞘蛋白多发性硬化一、自身抗体介导的自身免疫性疾病1.细胞膜抗原或膜吸附抗原的自身抗体补体杀伤：自身抗体识别并结合细胞膜上的抗原→激活补体系统→破坏细胞；ADCC：自身抗体包被的细胞被巨噬、自然杀伤细胞识别→抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）杀伤；调理吞噬：由抗体及补体受体识别，巨噬细胞吞噬；介导炎症：激活补体系统→招募中性粒细胞→释放酶和介质引起细胞损伤举例：自身免疫性血细胞减少症2.细胞表面受体的自身抗体：自身抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能（如Graves病），或阻断受体与配体结合，抑制器官功能（如重症肌无力）。（Ⅱ型超敏反应）激动型——毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）：血清中针对促甲状腺激素受体（TSHR）的IgG抗体（抗TSHR），与TSHR结合模拟了甲状腺刺激素的作用，持续刺激甲状腺细胞分泌甲状腺素，进而发生甲状腺功能亢进。阻断型——重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，Ag-Ab结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，出现进行性肌无力。一、自身抗体介导的自身免疫性疾病举例：甲亢（激动型）举例：重症肌无力（阻断型）3.细胞外成分的自身抗体肺出血肾炎综合征：由抗基底膜IV型胶原（存在于肾脏、肺、内耳等）自身抗体引起的自身免疫性疾病，常见表现为肾炎、肺出血。一、自身抗体介导的自身免疫性疾病4.免疫复合物引起的系统性自身免疫性疾病自身抗体和相应抗原结合形成的免疫复合物引起自身免疫性疾病（Ⅲ型超敏反应）。系统性红斑狼疮（SLE）患者体内存在在多种针对抗DNA和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。一、自身抗体介导的自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）：自身细胞核抗原IgG型自身抗体复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的细胞壁细胞损伤释放更多的核抗原胰岛素依赖型糖尿病—由CD8+T细胞介导：患者体内存在的自身反应性T淋巴细胞可持续杀伤胰岛β细胞，致使胰岛素分泌严重不足。多发性硬化病—患者体内的自身反应性T淋巴细胞浸润脑组织，引起典型的炎性损害。不同机制的共同作用：如重症肌无力（MC）在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，也存在乙酰胆碱受体自身反应性T淋巴细胞。二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病（Ⅳ型超敏反应）第三节自身免疫病的致病因素及机制自身免疫病的致病因素及机制自身抗原的因素免疫系统的异常改变遗传因素性别因素：雌激素一、自身抗原的出现隐蔽抗原的释放自身抗原发生变化分子模拟表位扩展1.隐蔽抗原的释放部分组织存在解剖屏障，正常情况下（包括胚胎期）不与免疫系统接触，称为隐蔽抗原，故无免疫耐受性。例如眼内容物、脑、精子等。若由于感染、手术或外伤等原因造成隐蔽抗原释放，与免疫系统接触便导致自身免疫病发生。例如：由于一侧眼外伤释出的眼内容性抗原物质可刺激机体产生自身抗体，该自身抗体可启动对另一侧正常眼睛的免疫攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。2.自身抗原性质改变某些药物、电离辐射、病毒感染等改变了某些自身组织原有的抗原结构，产生新的抗原决定簇，从而打破原有的自身耐受，发生免疫应答。甲基多巴血细胞抗原改变中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶变性IgG抗自身IgG抗体（类风湿因子）3.分子模拟外来微生物和寄生虫的某些抗原成分可能与自身抗原有共同决定簇，当机体产生抗外来抗原的抗体时，既消除外来抗原，也可结合自身抗原，引起自身免疫病。正常细胞效应T细胞或抗体病原体共同抗原引起的交叉反应麻疹病毒P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒P313LECIRALK髓鞘碱性蛋白18LECIRACKHIVP24160GVETTTPS人IgG恒定区466GVETTTPS促肾上腺皮质激素肺炎杆菌定氮酶186SRQTDREDEHLA－B27KAQTDREDE70微生物和人体蛋白交叉抗原举例4.表位扩展免疫系统对抗原（外来的/自身的）进行应答的过程中，发生对该抗原表位数目扩大识别的现象。抗原表位优势表位隐蔽表位初始接触时后续免疫应答中免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病初次应答(膜Ag)再次(组蛋白)三次(DNA)抗核抗体（ANA）系统性红斑狼疮发生中的表位扩展示意图多克隆活化及旁路活化：微生物或其产物非特异性活化T、B细胞MHC-II类分子表达异常：协同刺激分子表达异常（增高）：Th1和Th2细胞功能失衡：调节性T细胞亚群异常：二、免疫系统的异常改变（免疫忽视被打破）免疫忽视（immunologicalignorance）：指对低水平自身抗原不发生自身免疫应答的现象。多克隆活化单克隆活化多克隆活化旁路活化一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率（%）自身免疫病一卵双生双卵双生类风湿关节炎3211SLE575糖尿病（胰岛素）505甲亢473多发性硬化症252患自身免疫病的风险一半来自遗传因素三、遗传因素与自身免疫性疾病发生相关的基因1.HLA基因型2.其他基因HLA-B27—强直性脊椎炎90%#四、性别因素疾病强直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎0.5多发性硬化症10.0Graves病4-5重症肌无力1SLE10-20I型糖尿病1类风关3桥本氏甲状腺炎4-5第四节自身免疫病的治疗原则预防和控制病原体的感染使用免疫抑制剂抗炎疗法细胞因子治疗调节特异性抗体治疗口服自身抗原附录：自身免疫病介绍（一）I型糖尿病（二）系统性红斑狼疮（三）类风湿性关节炎（四）Graves病（五）重症肌无力常见自身免疫病举例患者由于缺乏胰岛素导致糖代谢紊乱和血糖增高，依赖外源性胰素治疗。症状：多尿、烦渴尿酮过多、体重下降等。患者胰岛内有大量淋巴细胞浸润患者体内能测到抗胰岛素和胰岛β细胞的自身抗体（一）I型糖尿病（insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）自身免疫性胰岛损伤淋巴细胞I型糖尿病患者血清中的自身抗体•诱因不清，可能与遗传、免疫失调、内分泌异常及环境因素等有关。•SLE患者对自身细胞核抗原发生免疫应答，产生抗核的IgG，抗核IgG与核抗体形成大量的免疫复合物，沉积于肾小球，关节等的小血管壁，激活补体，造成细胞损伤，主要为III超敏反应。多器官，多系统，以肾，脑为重*发病率：男：女约为1:10，在我国成年女性中的发病概率为1/1000，大部分SLE为育龄妇女（二）系统性红斑狼疮（SLE）DNA+抗DNA抗体形成IC沉积肾小球、关节及其他部位血管壁肾小球肾炎、关节炎、脉管炎等系统性红斑狼疮蝴蝶斑乏力、发烧、光过敏、狼疮发、蝶形红斑、盘状红斑、指甲变化雷诺现象、口腔溃疡、多关节疼痛、肿痛等RA患者手指关节实质性损伤病原体的持续感染或代谢产物变性IgG抗自身IgG抗体（类风湿因子）IC沉积于小关节滑膜RA（三）类风湿性关节炎（rheumaticarthritis，RA）类风湿性关节损伤关节软骨滑液与滑膜腔滑膜滑膜增厚骨质损伤炎性滑液关节软骨受损变薄(a)健康关节(b)类风湿性关节炎风湿病：乙型溶血性链球菌咽峡炎后的晚期并发症，心脏、关节和血管最常被累及，以心脏病变最为严重，心脏瓣膜中二尖瓣最常被累及。常见风湿性关节炎和风湿性心脏病。A组β链球菌荚膜：透明质酸关节滑膜细胞壁：M蛋白、M相关蛋白心肌N-乙酰葡糖胺、鼠李糖心内膜细胞膜：蛋白、脂质、糖心肌下丘脑尾核抗原模拟（四）风湿病瓣膜闭锁缘形成疣状赘生物瓣膜纤维蛋白样坏死纤维组织增生瓣膜纤维化、增厚、僵硬、交界融合二尖瓣狭窄A组β链球菌感染瓣膜肿胀、内皮细胞受损二尖瓣狭窄血液不能顺利进入左心室左心房血液潴留扩张肥大肺动脉高压肺淤血、水肿心房内压增高呼吸困难右心负荷增加右心衰体循环淤血下肢水肿二尖瓣面容：见于严重二尖瓣狭窄的患者，由于心排血量减低，患者两颧呈紫红色，口唇轻度紫绀。四肢末梢亦可见发绀。慢性病容——疾病的急性发作或慢性转重容颜憔悴，面色晦暗，杜瘦无力，目光无神，表情抑郁风湿性关节炎类风湿性关节炎发病人群初发年龄以9-17岁多见，男女比例相当中年女性多见病因溶血性链球菌感染多种原因引起的关节滑膜的慢性自身免疫病症状累及大关节（膝关节、肘关节等），痛无定处。还有环形红斑、