生物碱

第十章生物碱(Alkaloids）1、掌握生物碱的结构与分类、理化性质、碱性强弱与结构的关系及其在提取分离中的应用；教学要求2、熟悉含生物碱的中药实例洋金花、麻黄、黄连、苦参、乌头、喜树中所含主要生物碱的结构类型。来源于生物界的一类含氮的有机化合物（不包括甲胺、乙胺等、氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸和含氮维生素等）；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；多数有较强的生理活性。一、生物碱的定义第一节概述o植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：鸦片中的吗啡——镇痛作用麻黄中的麻黄碱——止喘作用长春花中的长春碱——抗癌活性黄连中的小檗碱——抗菌消炎作用山莨菪碱——抗中毒性休克作用二、生物碱的含量：金鸡纳树皮含奎宁碱——1.5%长春花含长春花新碱——百万分之一美登木含美登素——千万分之二一般情况下，含量在0.1~1%的植物则可进行开发利用。若含量低但其活性很强，则可通过合成和半合成等方式进行开发。抗肿瘤活性，主要用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。0.001~0.076%1.游离碱：碱性极弱，不易或不能成盐，如酰胺类生物碱。2.成盐：有机酸：柠檬酸、酒石酸、琥珀酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸、奎宁酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。四、存在形式3.苷类：生物碱苷。4.酯类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：在植物体中已发现的N－氧化物约一百余种。分类方法：1.按植物来源分类；如：长春花生物碱、黄莲生物碱等；2.按化学结构分类；如：异喹啉生物碱、吡啶类生物碱等第二节生物碱的结构与分类吡咯烷类生物碱由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱；结构较简单，数量较少NHNH吡咯四氢吡咯红古豆碱：存在于颠茄、莨菪、曼陀罗、山莨菪等茄科植物中。本身无药用价值，但将其制成红古豆苦杏仁酸酯，有类似阿托品类药物的散瞳、抑制腺体分泌、舒张平滑肌、降压等作用。红古豆碱红古豆苦杏仁酸酯简单吡咯烷类双稠吡咯烷类为两个吡咯烷共用一个N原子稠合而成。主要分布在菊科千里光属、豆科野百合属等。NNHOCH2OCCCHCH3CH3O吡咯里西啶大叶千里光碱吡啶类生物碱NHOONONCOOCH3CH3NCOOHCH3哌啶胡椒碱槟榔碱槟榔次碱简单吡啶类NH吡啶由两个蒎啶共用一个N原子稠合而成。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。双稠哌啶金雀儿碱苦参碱（兴奋中枢神经）（抗癌活性）双稠哌啶类莨菪类生物碱由莨菪烷系的C3－羟基和有机酸缩合成酯。该类生物碱可分为二个类型：1、颠茄生物碱2、古柯生物碱NCH3HH莨菪烷立体结构31、颠茄生物碱又称茄科生物碱，是由茄科植物颠茄、莨菪等中分离得到的一类生物碱。如：莨菪碱和阿托品，有解痉镇痛作用。CHCH2OHNCH3HOCONCH3HOHCHHOOCCH2OH莨菪碱（阿托品）莨菪醇莨菪酸缩合+莨菪碱呈左旋光性，而阿托品是其消旋体，即没有旋光性。常用作防晕药和镇静药物。2、古柯生物碱通常指爱康宁（ecgonine）的衍生物。如：古柯碱（cocaine）又称可卡因，系苯甲酰爱康宁的甲酯，是一种局部麻醉药，常用于表面麻醉。NCH3HOHCOOHNCH3HCOOCH3OC311O爱康宁古柯碱NNOCH3O喹啉白鲜碱喹啉类生物碱包括：喹啉与丫啶酮类生物碱，主要分布在芸香科植物中。NOOHOHH冉特可林酮喹啉类生物碱由两个异喹啉环稠合而成。N异喹啉原小檗碱小檗碱（延胡索乙素）异喹啉类生物碱双稠异喹啉类异喹啉母核1位连有苄基NNMeOMeOMeOOMe苄基异喹啉罂粟碱异喹啉类生物碱苄基异喹啉类双苄基异喹啉，两个苄基异喹啉通过1－3个醚键相连接，连接方式较多，故类型也较多。NMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO唐松草碱异喹啉类生物碱利血平2019HNNMeOOCHMeOOMeHHOCOMeOMeOMeO吲哚类生物碱简单吲哚类NOglcH靛青苷NNNOCH3H吴茱萸碱吲哚类生物碱简单吲哚类喹啉喜树碱来自于我国南方特产植物珙桐科喜树，其木部、根皮和种子中都含有生物碱（万分之三），并以喜树碱为主要成分。具有抗癌活性，对白血病和直肠癌有一定临床疗效，但毒性很大，其安全范围较小。单萜生物碱：龙胆碱。倍半萜生物碱：石斛碱。二萜生物碱：乌头碱，紫杉烷类。萜类生物碱NCH3OMeNHHHHOONO本类被认为是天然甾体的含氮的简单衍生物，N原子均不在甾体母核内，又与萜类生物碱统称为伪生物碱。NHCH3OHHNHCH3NOHOHHH甾体生物碱ClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登碱卫矛科美登木属植物美登木中含有一种生物碱称为美登碱。该成分是一种高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分。大环类生物碱第二节理化性质一、物理性质1.形态——多为结晶固体，少为粉末，个别为液体（多不含氧，若含,多成酯键），如下：NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜碱菸碱槟榔碱液体生物碱在常压下可以蒸馏或随水蒸汽蒸馏而不被破坏。固体生物碱有极少数能随水蒸气蒸馏出来，如麻黄碱。有的可升华：如咖啡因。2.颜色——多为无色或白色，少数有色。NOO一叶萩碱（黄色）小檗碱（黄色）成盐后则无色3.味觉——多具苦味。4.挥发性——多无挥发性，少数具挥发性。5.旋光性——多为左旋光性。有的产生变旋现象。如：菸碱中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性麻黄碱水－－右旋氯仿－－左旋一般，多数左旋体呈显著生理活性，而右旋体则无或很弱，如：乌头左旋——去甲乌头碱具有强心作用右旋——去甲乌头碱无强心作用莨菪碱左旋右旋100倍扩瞳作用但也有少数生物碱与此相反，如：古柯碱局麻作用右旋左旋6.溶解性游离生物碱（1）亲脂性生物碱大多数叔胺碱和仲胺碱，能溶于有机溶剂，特别易溶于氯仿，溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水。（2）亲水性生物碱季铵碱和某些含氮－氧化合物的生物碱。可溶于水，甲醇、乙醇，难溶于有机溶剂。（3）具特殊官能团的生物碱具酚羟基或羧基的生物碱称为两性生物碱。既可溶于酸水，又可溶于碱水，但在PH8－9溶解性最差，易沉淀。具内酯或内酰胺结构的生物碱，在碱水溶液中溶于水中，加酸又复原。生物碱盐1、多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂；2、无机酸盐水溶性大于有机酸盐；3、无机酸盐中含氧酸盐（如硫酸盐，磷酸盐）的水溶性大于卤代酸盐；4、小分子有机酸盐大于大分子有机酸盐。5、碱性很弱的生物碱只能与强酸结合成盐，而且这种盐往往不稳定，还可能表现出似游离生物碱的性质。7.碱性1、碱性的来源N:N:H+H++生物碱生物碱盐2.碱性强弱的表示方法：生物碱的碱性强度一般用pKa表示。Ka是指碱的共轭酸（即生物碱的盐）的解离度。BHH3O+B++Ka[B][H3O][BH]++[BH][B]pKapHlg+——游离碱浓度成盐碱浓度pKa的值越大，其碱性就越强。而pKb的值越大，则酸性就越强。pKa=-lgKa；pKb=-lgKb；pKa+pKb=14一般认为：pKa:22~77~1111极弱碱弱碱中强碱强碱3.影响碱性强弱的因素⑴杂化方式：生物碱分子中氮原子孤电子对处于杂化轨道中，其碱性强弱随杂化度升高而增强。碱性由强到弱的顺序：N-NCCNSP3()SP2()SP()pKa10~5~60~1CNNNH比较下列化合物的碱性大小氰基吡啶四氢异喹啉季铵碱SP，中性SP2，PKa5.17SP3,PKa9.5Pka11.5N+OH-（2）诱导效应供电基团－－碱性增强吸电基团－－碱性降低CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NH2CH2CHCH3NH2麻黄碱去甲麻黄碱苯异丙胺PKa9.589.009.80NH3MeNH2NHMeMeMeNMeMepka9.310.6(伯胺）10.7(仲胺)9.74（叔胺）叔胺碱性弱于仲胺，其原因是由于立体影响（即位阻），叔胺结构中的三个甲基阻碍了氮原子对质子的结合能力，而使碱性降低。供电基团的影响NCH3HCOOCH3OCONCH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa=8.31pKa=9.88吸电基团的影响（3）诱导效应生物碱分子中若同时含有一个以上氮原子时，由于相互之间的影响，而使碱性降低。NNCH3NNCH3N2N112菸碱=8.2=3.4pKa=5.2pKa=10.4pKa（4）共轭效应氮原子孤电子对处于p-共轭体系时，通常情况下，其碱性降低。NH2NH2CH3NHCOONCH3NCH3CH313Pka10.644.58N1:1.76,N3:7.88（5）空间效应取代基的空间立体障碍或分子构象因素，使质子难于接近N原子，碱性降低。东莨菪碱，Pka7.50（6）氢键效应若能形成稳定的分子内氢键，则使碱性增强麻黄碱伪麻黄碱Pka9.58Pka9.74碱性强弱小结①②供电——碱性↑诱导吸电——碱性↓共轭——碱性↓立体因素——碱性增强、降低（视结构而定）Ar-NH2N+OHNHNH2NONH季铵仲胺伯胺叔胺芳胺酰胺-胍基③空间效应与诱导效应共存，空间效应主导共轭效应与诱导效应共存，共轭效应主导第四节提取分离一、总生物碱的提取1.水或酸水提取法2.醇类溶剂提取法3.亲脂性有机溶剂提取法1.酸水提取法：酸水——0.1%~1%H2SO4、HCl、HAc等；冷提法（渗漉法、冷浸法）H+/H2OH+/H2O生药药渣(弱碱及杂质)OH-OH-/H2OAlk(亲水性Alk)若不沉淀可用有机溶剂萃取，后蒸去溶剂酸水提取法缺点：①其提取液的体积较大（造成浓缩困难）；②可将中草药中的水溶性杂质提取出来（如皂苷、蛋白质、糖类、鞣质及水溶性色素等）。生药H+/H2O药渣醇液OH-/H2O醇提挥醇；加酸水弱碱亲水性AlkCHCl3沉淀AlkOH-/H2OCHCl32.醇类溶剂提取法：3.亲脂性有机溶剂提取法生药残渣CHCl3CHCl3OH-/H2O碱化（如NH4OH）（使Alk游离）渗滤（或浸渍）（如CHCl3等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀亲水性Alk碱性较弱的Alk生物碱的分离系统分离特定分离多用于基础研究侧重于生产实用总碱单体Alk的分离类别指酸碱性强弱部位指极性不同依据Alk的理化性质二、分离一、洋金花茄科植物毛曼陀罗和白曼陀罗的花。功效：解痉止痛，止咳平喘。中药麻醉剂。第五节中药实例1、化学成分－莨菪烷衍生物RRR=H莨菪碱（阿托品）R=OH山莨菪碱R=OH樟柳碱R＝H东莨菪碱2、莨菪烷类生物碱的理化性质（1）性状莨菪碱（阿托品）：针状结晶东莨菪碱：粘稠液体；晶体（一水化物）（2）旋光性除阿托品外，其他均具有旋光性。（3）碱性RRR=H莨菪碱（阿托品）R=OH山莨菪碱R=OH樟柳碱R＝H东莨菪碱Pka9.65Pka7.5（4）溶解性莨菪碱（阿托品）：溶于极性较大的亲脂性溶剂，难溶于水。东莨菪碱，樟柳碱：溶于极性较大的亲脂性溶剂，可溶于水。（5）水解性第五节中药实例二、麻黄麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄和中麻黄的干燥茎和枝。功效：发汗、平喘、利水主治风寒感冒、发热无汗、咳喘、水肿等症。1、化学成分含多种生物碱，以麻黄碱和伪麻黄碱为主，还有少量（去）甲基麻黄碱，（去）甲基伪麻黄碱。CHCHCH3OHNHCH312l-麻黄碱（1R,2S）d-伪麻黄碱（1S,2S）2、理化性质性状：麻黄碱和伪麻黄碱为无色结晶，皆有挥发性。碱性：伪麻黄碱（Pka9.74）麻黄碱（Pka9.58）溶解性：溶于水和氯仿、乙醚、醇类等有机溶剂，两者有差异。三、黄连毛茛科植物黄连的根茎。功效：清热燥湿、清心除烦、泻火解毒等。临床用于抗菌消炎，抗病毒等作用。1、化学成分有效成分为原小檗碱型（季铵碱）生物碱，有小檗碱（10％）、巴马丁、黄连碱、甲基黄连碱和药根碱等。2、小檗碱的理化性质性状：小檗碱和盐酸小檗碱为黄色针状结晶。碱性：季铵碱，呈强碱性，Pka11.5。溶解性：游离碱易溶于热水或热乙醇，难溶于氯仿、丙酮等。小檗碱盐中硫酸盐和磷酸盐较盐酸盐水溶性大。四、苦参豆科植物苦参的干燥根。功效：清热除湿，利尿，祛风，杀虫。外用治湿疹，皮肤瘙痒，疥癣。还可用于心血管疾病的治疗。1、化