第九章 磺胺类药物抗菌增效剂

第三节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists磺胺类药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元建立了抗代谢学说对医药的两大贡献磺胺类药物的发现1932年Domagk发现了百浪多息对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用NSNH2OONH2NNH2NSNH2OONSO3NaHNONaO3S可溶性百浪多息百浪多息基本结构？偶氮基团是药效基团？NSNH2OONH2NNH21、没有磺酰胺基的偶氮化合物无效；2、在体外无效，体内有效；3、病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺NSNH2OONH2NNH2代谢H2NSNH2OO基本结构－对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺在体内体外都有抑菌作用早在1908年就合成H2NSNH2OO发展(第一阶段)至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物20余种应用于临床磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等建立了磺胺类药物的作用机制第一阶段代表药物H2NSNHOO磺胺醋酰O磺胺噻唑H2NSNHOOSN磺胺嘧啶H2NSNHOONN发展（第二阶段）抗生素的出现影响了磺胺类药物的研究长效和中效药物H2NSNHOO磺胺甲噁唑NOSMZ，新诺明半衰期：11h新进展磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高，溶解度大柳氮磺胺吡啶：慢性、溃疡性结肠炎磺胺乙基胞嘧啶柳氮磺胺吡啶发展从副作用发现新药利尿药降血糖药氢氯噻嗪甲苯磺丁脲作用机制*Wood-fields学说能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰细菌酶系统对对氨基苯甲酸的利用对氨基苯甲酸：叶酸的组成部分叶酸叶酸：微生物生长中必须的物质，构成体内叶酸辅酶的基本原料NNNHNOOH2NPOOPOOHOHOHH2NOHONNNHNNHOHOOH2NH2NSNHOOR二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶NNNHNNHSNHOOH2NOR假的类似物二氢蝶啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺类药物作用部位竞争性拮抗Bell-Roblin指出分子大小和电荷分布极为相似OONHH0.23nm0.67nmSOONHH0.24nm0.69nmRN竞争性拮抗利用分子轨道法计算的表观电荷分布代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。NNNHNOOH2NPOOPOOHOHOHH2NOHONNNHNNHOHOOH2NH2NSNHOOR二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶NNNHNNHSNHOOH2NOR假的类似物二氢蝶啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺类药物作用部位基本代谢物抗代谢物的设计已知基本代谢物，如何进行抗代谢药物设计？多采用生物电子等排原理在药物设计中广泛应用前面学习的哪些药物是抗代谢药物？药物的选择性？人体叶酸代谢二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶叶酸叶酸还原酶NHSNHOOR2R1氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用单取代，吸电子基团使活性增强。可为酰基或杂环取代，如嘧啶、噻唑等。双取代丧失活性其他芳环或引入其他基团，活性降低或丧失氨基游离或潜在的游离氨基有活性，否则无效构效关系抑菌活性与pKa药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度呈抛物线关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。代表药物：磺胺嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzenesulfonamide理化性质弱酸、碱性芳伯胺的性质磺胺嘧啶H2NSNHOONN理化性质弱酸、碱性弱酸性CO2H2NSNHOONNH2NSNOONNNa磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用NSOOH2NNNAg磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染NSOOH2NNNZnNSOONH2NN复方新诺明复方制剂磺胺甲噁唑与甲氧苄啶按5:1配伍抗菌作用增至数倍数十倍应用范围也扩大抗菌增效剂与抗菌药物配伍使用后，能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性例克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效剂甲氧苄啶5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺OOONNH2NNH212345作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸增效机制甲氧苄啶的应用与磺胺类药物联用，使细菌叶酸代谢受到双重阻断抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少临床治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等选择性对人和动物的影响较小甲氧苄啶对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力是人和动物的10000～60000倍小结磺胺类药物的发现重点药物磺胺嘧啶，甲氧苄啶代谢拮抗原理（抗代谢学说）磺胺类药物的作用机制和甲氧苄啶增效的原理