9基因与疾病

第九章基因与疾病GenesandDeseasis基因（gene）从遗传学角度看,基因代表一个遗传的基本功能单位;从分子生物学角度讲,基因指一段特定的DNA序列或一段特定的RNA序列。基因变异致病类型内源基因的变异:基因结构异常基因表达异常外源基因的入侵以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类的疾病直接或间接与基因有关，如所有的遗传病，都是由于基因结构异常或基因表达异常所引起的；有些疾病则是环境因素与遗传因素综合作用的结果，如吸烟引起肺癌。因此有基因病之称。根据这个概念，人类疾病大致分为以下三类：基因病1．单基因病在一个基因位点上存在缺陷.如镰刀红细胞贫血。2．多基因病：涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精神类疾病、免疫性疾病等。3．获得性基因病：这类疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德尔遗传规律。但可发生病原微生物基因组与人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组结构及表达功能的改变。如爱滋病、鼻咽癌等。基因变异与疾病第一节（一）DNA的变异类型错义突变（missensemutation）改变氨基酸的密码子。例如人血红蛋白β链的基因中第6位氨基酸的密码子由GAA变为GUA。无义突变（nonsensemutation）编码氨基酸的密码子变成一个终止密码子。如UAU变为UAA同义突变（samesensemutation）突变不影响它所编码的蛋白质的氨基酸序列，如CUU变为CUC一、基因结构变异与疾病移码突变（frameshiftmutation）突变引起三联体密码阅读框发生改变，产生一种异常的多肽链致死突变（lethalmutation）突变导致表型的变化，而且该基因是必需基因，动态突变（dynamicmutation）又称三核苷酸重复序列多态性突变。7、突变对mRNA剪接的影响（1）使原有的剪接位点消失；（2）产生新的剪接位点。无论是哪一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异常的mRNA。最终产生异常的表达产物。8、突变使蛋白质肽链中的片断缺失（1）无义突变和DNA片断的缺失都可以导致肽链中的片断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。（2）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片断缺失。SNP指基因组序列中单核苷酸（A，T，C，G）改变时发生的DNA序列的多态性变化。基因组内特定核苷酸位置上碱基的替换,其频率不小于1%。大多数为转换，而颠换较少，转换与颠换之比大约2∶1。人类基因组的30亿个碱基中，大约每300到500个碱基就有一个SNPs发生。SNPs与个体对疾病易感性和药物敏感性存在着密切的关系。这是由于基因多态性，尤其是SNPs是所造成的。（二）单核苷酸多态性和疾病的关系二、基因表达异常与疾病1．癌基因表达异常与疾病的关系癌基因的激活导致癌基因产物增多而致癌。2．抑癌基因的表达异常与疾病的关系抑癌基因的失活、缺失导致抑癌基因的产物表达下降或缺失，则失去其抑制细胞生长的作用，可能使癌基因充分发挥作用而致癌。3．人类HLA基因的表达异常疾病的关系HLA-Ⅰ类抗原表达缺失或密度降低可引起肿瘤。HLA-Ⅱ类抗原的表达异常可引起某些器官特异性自身免疫病。某些免疫性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者的APC表面HLA-Ⅱ抗原表达可发生改变，如AIDS患者的单核细胞表面HLA-Ⅱ抗原表达减少。4．酶基因的表达异常与新陈代谢的关系癌基因(oncogene)：细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤1．癌基因的定义(一)癌基因的激活与肿瘤的发生病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。病毒癌基因调节和启动转录LTRgagpolenvsrcLTR长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*逆转录病毒基因组结构细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。•细胞癌基因的特点:广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。•细胞癌基因的分类及其产物:根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：1.src家族——酪氨酸蛋白激酶2.ras家族——P213.myc家族——核内DNA结合蛋白4.sis家族——P28(类人血小板源生长因子)5.myb家族——核内转录因子癌基因不表达→表达受控制→不受控制不致癌→致癌称癌基因激活（恶性激活）（maligantactivation）机理如下：2．癌基因的激活与肿瘤发生（一）获得启动子与增强子（二）基因易位（三）原癌基因扩增（四）点突变出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因活化的机制癌基因被激活的结果：抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncogene)：抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。1、抑癌基因的基本概念（二）抑癌基因与肿瘤的发生细胞杂交试验：正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞2、常见的抑癌基因（1）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA3、抑癌基因的作用机制PRb蛋白（2）P53蛋白——基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白AT(毛细血管扩散失调症)（三）DNA修复基因异常与癌症的发生修复能力的降低DNA对损伤高度敏感肿瘤发病率大大提高XP(着色性干皮病)四、外源基因的入侵与疾病DNA肿瘤病毒含癌基因(绝大多数)属立早基因转化型逆转录病毒编码的蛋白主要参与细胞分裂信号传递和细胞生长周期的调控朊病毒在人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病含有癌基因是一种蛋白质感染颗粒，不含核酸五、线粒体DNA突变与疾病的关系线粒体DNA突变引起的遗传病，可累及脑、心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等多种器官和组织；并且线粒体DNA的突变可随时间而积累，导致衰老及老年退化性疾病的发生，如Alzheimer病或帕金森病。六、动态突变相关的疾病静态突变：单个碱基的转换或颠换而引起的点突变，保持相对稳定的突变频率动态突变：脱氧核糖核苷酸串联重复序列的拷贝数的增加所导致的，随着世代的传递而呈现递加效应，如脆性X综合征的FMR-1基因5不翻译区有一个不稳定的（CGG）n重复序列，正常人其拷贝数为6～60，而病人可高达60～200。基因变异导致的常见疾病第二节一、遗传性疾病二、肿瘤三、心血管疾病四、神经系统疾病五、病原微生物感染导致的疾病由于基因突变所引起的疾病。蛋白质分子结构或合成量的异常，直接引起机体功能障碍。（一）单基因遗传病由单基因变异导致的遗传病。如β-地贫是因β珠蛋白链的合成明显减少或完全不能合成所致。β珠蛋白基因的突变型约有100余种，主要由于点突变或移码突变所致。一、遗传性疾病突变对基因表达的影响转录水平降低RNA剪接异常翻译缺陷RNA修饰缺陷生成不稳定的β珠蛋白基因缺失引起的β地贫1．转录水平降低突变主要集中在基因的调控序列。2．RNA剪接异常（1）点突变发生于剪接点上：使剪接点失活，突变有112种（2）点突变发生于共有序列上：激活内含子或外显子中的隐蔽剪接位点，突变有11种（3）在内含子中发生碱基取代，形成新的裂解信号，突变有5种（4）编码区单碱基突变，使邻近裂解信号活化，突变对基因表达的影响3．翻译缺陷又可分为3种类型：（1）无义突变由于编码区的单碱基突变形成终止密码（TAG，TGA或TAA（2）移码突变由于外显子中插入或缺失1、2、4或7个核苷酸所致。有27种突变。（3）起始密码突变如ATG→AGG。4．RNA修饰缺陷AATAAA序列发生突变时，可引起β-地贫，已知5种；转录起始位点的突变，可引起β-地贫。5．生成不稳定的β珠蛋白6．基因缺失引起的β地贫原发型糖尿病：胰岛素依赖性糖尿病（insulindependentdiabetesmellitus,IDDM）非胰岛素依赖性糖尿病（noninsulindependentdiabetesmellitus,NIDDM）。由于多基因变异导致的遗传病（二）多基因遗传病NIDDM受累基因：胰岛素基因胰岛素受体基因葡萄糖激酶基因线粒体tRNA基因1．胰岛素基因胰岛素基因共有5个位点的改变可导致糖尿病。2．胰岛素受体基因胰岛素受体α2β2与胰岛素特异性结合具有酪氨酸蛋白激酶活性胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生不同形式的突变3．葡萄糖激酶基因在少年起病成年型（maturityonsetofdiabetesinyoung，MODY）病人发病的分子机制是由葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）基因的改变以及该酶的活性下降引起。GCK基因突变大多数为错义突变，常致GCK分子氨基酸顺序的改变，从而降低酶的催化活性，4．糖原合酶基因突变可引起周围组织对胰岛素的抵抗，常伴有高血压和明显的家族遗传倾向。5．线粒体tRNA基因如NIDDM伴耳聋，本病的基因突变有三大特点：①mtDNA的3243位点A-G点突变是线粒体tRNALeu基因的致糖尿病基因；②已在种族内及种族间NIDDM者中反复发现此类突变；③此位点突变导致出现限制性内切酶ApaI、HaeⅢ等酶切位点二、肿瘤癌基因抑癌基因肿瘤激活丢失或失活（一）癌基因激活与肿瘤的发生1．ras基因变异与肿瘤发生ras基因K-rasN-rasH-rasP21激活跨膜受体传递激活蛋白激酶降低自身内源性GTP酶的活性降低了它们与GTP酶活化蛋白的结合能力Ras蛋白与GTP的持续结合并促进细胞的生长突变2．myc基因变异与肿瘤发生myc基因易位(8号染色体)与14号染色体的免疫球蛋白重链基因融合而被活化（二）抑癌基因失活与肿瘤发生p16基因p16调控细胞周期抑制肿瘤细胞生长与细胞周期素D（cyclinD）竞争性地与CDK4结合，能特异地抑制CDK4的活性RB+E-2FRB-E-2FRB-p+E-2FCDK4(+)(-)G1S(+)细胞生长,复制与分裂（三）肿瘤发生中的多基因协同作用细胞癌变是多步骤、多重影响的复杂过程，在肿瘤发生发展的各阶段，至少需要两个或更多个不同的癌相关基因的异常激活或失活，才有可能引起细胞的癌变。这种基因之间协同效应的产生并非是两种癌基因之间的随机组合，而是符合一定的规律。核内癌基因产物最易与胞浆癌基因产物发生协同作用。核内癌蛋白可以使细胞永生。胞浆癌蛋白改变细胞的形态，降低细胞对生长因子和贴壁的要求，但不能使细胞永生。在肿瘤的发生、发展过程中癌基因激活和抑癌基因的失活必须是同时存在。1.原发性高血压：2.动脉粥样硬化：3.心肌肥厚：（三）心血管疾病与基因的变异相关心血管疾病4.肥厚性心肌病与原发性高血压有关的基因：1．肾素血管紧张素系统：ACE活性与基因型的关系：DDDIIIACE活性升高，血管紧张素Ⅱ含量增加易患高血压心肌肥厚血管紧张素原突变与高血压的关系：TT型TM型MM型易患高血压血管紧张素水平升高易患心肌肥厚和心肌梗塞2．心钠素基因家族：ANPBNPCNPI-2HpaⅡ酶切位点突变易发高血压E-2Sca酶切位点突变易患盐敏性高血压NPRANPRBNPRC利钠、利尿和血管舒张GCGC-55位核苷酸变异CCACAAANP水平最高血压最高3．内皮素系统：ET-1ET-2ET-3C19BT突变型体重过重性高血压A985G突变型与高血压严重度紧密相关4．一氧化氮合成酶和激肽释放酶的基因：NOSE-7G298T变异体与高血压相关四、神经系统疾病导致早发性AD发病的基因：（一）淀粉样前体蛋白（APP）基因APP可溶性A