恶性肿瘤骨转移剖析

恶性肿瘤骨转移临床诊治新进展辽源市第二人民医院综合内科曲士杰内容一．综述二．骨转移的发生机理与分类三．骨转移的诊断四．骨转移的治疗五．骨标记物的临床价概述全世界每年约有400万癌痛病人，其中约40%是由骨转移引起的。骨骼是恶性肿瘤常见的转移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸检时85%发现骨转移骨组织仅此于肺、肝，是癌症远处转移的第三好发器官一、综述骨转移是恶性肿瘤疾病进展的晚期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤常见，其发生率高达15％～70％，其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为22％～52%％。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等严重影响肿瘤患者的生活质量。不同类型肿瘤骨转移部位分布原发肿瘤类型骨转移部位分布%颅骨脊椎肋骨骨盆四肢乳腺癌2860593832肺癌1643652527前列腺1460505738宫颈癌2626224343膀胱癌134753477直肠癌2136294343引自：MundyGR.Boneremodelindanditsdisorfers.Secondedition.19996晚期肿瘤骨转移的发生率和预后全球5年内骨转移患者数（千人）1骨转移的发生率2中位生存(月)2-4多发性骨髓瘤14470-956-54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53REFERENCE1-41.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.(3):165-176;3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.骨转移发病情况以及常见肿瘤类型：肿瘤类型骨转移发生率中位生存时间(月)多发性骨髓瘤70%–95%6–54肾癌20%–25%6黑色素瘤14%–45%6甲状腺癌60%48肺癌30%–40%6乳腺癌65%–75%19-25前列腺癌65%–75%12-53概述：骨转移的影响恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量•骨疼痛•骨损伤•骨相关事件骨相关事件skeletal-relatedevents(SRE)严重影响生活质量骨痛的重新出现或加剧50%~90%病理性骨折椎体压缩、变形10%~40%脊髓压迫(SCC)10%骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)骨转移病灶进展高钙血症10%~20%二、骨转移的发生机理与分类机理：肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。分类：–溶骨性：常见于乳腺癌，肺癌的转移。–成骨性：常见于前列腺癌的转移。–混合性骨转移常见症状剧烈骨痛50%-90%病理性骨折10%-52%脊髓压迫10%活动严重受限高钙血症10%-20%骨细胞生理学破骨细胞前体破骨细胞活化增殖溶解的骨盐消化的有机质H+蛋白水解酶成骨细胞占据吸收空洞合成骨基质钙盐沉积的骨钙盐沉积溶骨成骨动态平衡RANK—RANKLOPGH+骨转移发病机制肿瘤干细胞释放TGF、EGF、TNF、IL-1、GM-CGF激活破骨细胞抑制成骨细胞直接生长软组织肿块骨质破坏吸收增加，修复下降；高钙血症骨组织破坏塌陷、骨折、肿瘤压迫；高钙血症骨转移类型•由破骨细胞的过度激活所致，而非肿瘤直接引起。破骨性•多见于前列腺癌与15-20%的乳腺癌。成骨性诊断骨转移诊断局部症状有恶性肿瘤骨转移临床表现a或中晚期恶性肿瘤b筛检ECT确诊检查•X平片或•CT或•MR或•PET-CTc选择检查骨活检密切观察定期复诊骨转移未确诊骨转移治疗前评估及治疗•常规检查：全面体检，血常规、血生化、血钙和电解质•选择检查：骨代谢生化指标无ECT(－)ECT(+)有a:骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等b:中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤c.由于PET－CT检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查恶性肿瘤骨转移诊断影像学检查X线•对早期骨转移敏感性较低•＞50%以上骨质脱钙＆病灶＞2cmECT•较X线早3-6个月发现骨质改变•阳性率为74.5%-97%MR•精确显示骨髓各部分•可很早发骨转移敏感性62.9%ECT阳性而X线阴性、有症状，疑有骨M者但软组织分辨率低，不能发现早期存在于骨髓内小肿瘤结节CTPET-CT敏感性94.1%特异性81.0%对溶骨性病灶检出灵敏度高，对单纯成骨性病灶的检出灵敏度很低三、骨转移的诊断ECT骨显像目前广泛用于骨转移的早期筛选，但特异性不高，且不可以用作骨转移瘤病灶的疗效评价。MRI是一种骨转移早期诊断手段，MRI特异性也不高，不宜用作药物的疗效评价。X摄片和CT扫描是骨转移的影像学确诊检查方法，也是目前可评价骨转移临床疗效的主要检查手段。X线平片–骨转移诊断的最基本和最主要的方法–敏感度低，仅44%~50%CT扫描–骨转移诊断敏感度和特异度均高MR扫描–骨转移诊断敏感度高，特异度较高注：由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR在此方面不足，因此专家组对MR用于确诊骨转移尚存在争议常规检查项目：放射性核素检查：放射性核素全身骨显像–恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法，非确诊依据–敏感性62%~98%–假阴性率3%~8%–特异性仅66.7%~70%–假阳性33~40%PET－CT扫描–可以在临床早期诊断转移性骨肿瘤–敏感性62-100%，特异性96-100%活检–针对可疑骨转移灶，进行细针穿刺活检或空心穿刺针活检，以明确诊断骨代谢生化指标–已显示应用前景–目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法PET-CT应用：骨标记物在诊断中的临床价值评价目前已有的研究提示NTX、BALP等骨标志物可用作骨转移的诊断、预后判断，以及SRE发生风险预测。在骨转移的双磷酸盐治疗中，骨标记物的变化也可用作患者疗效评价的重要参考指标，但不同肿瘤之间存在一定差异。此外，由于骨标记物水平与骨密度状态存在一定的相关性，对于治疗相关的骨丢失问题，骨标记物的检测也有一定的参考价值。恶性肿瘤骨转移的筛检筛检：放射性核素全身骨显像（ECT）癌症患者出现骨疼痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、或高钙血症等症状，建议ECT检查ECT选择用于高风险骨转移恶性肿瘤的分期检查参考文献：El-KhouryGY,DalinkaMK,AlazrakiNetal,Metastaticbonedisease.AmericaCollegeofRadiology.ACRAppropriatenessCriteria.Radiology2000Jun;215(suppl):283-93肿瘤学临床实践指南(中国版):乳腺癌2006年第一版前列腺癌诊断治疗指南，李鸣教授口头报告治疗骨转移治疗基础治疗方案治疗方法：–抗肿瘤治疗–止痛药物治疗–放射治疗（体外照射，放射性核素治疗）–双膦酸盐治疗–手术治疗–高钙血症治疗抗肿瘤原发病治疗骨转移瘤的治疗抗肿瘤•化疗若原发肿瘤对化疗敏感，则化疗可在极短时间内缓解骨转移所致的疼痛，2-3周后ECT检查可发现骨转移灶明显减少，核素浓集变淡一般主张，无论原发肿瘤是否切除，转移灶是单发或多发，或转移瘤是否切除，均应根据原发肿瘤的病理类型采取联合化疗I、抗肿瘤治疗骨转移是恶性肿瘤疾病发展的晚期阶段，多是全身性肿瘤转移的局部表现，对此针对肿瘤的全身性治疗，应成为治疗和控制肿瘤的主要选择。对于不同肿瘤其全身治疗手段又有所不同。但不论哪一种肿瘤骨转移的全身性治疗疗效评价，一定要依据X光摄片、CT扫描结果，遵循排除既往无效方案，优选未用过方案的思路，遵循“效不更方，无效必改”的原则。是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-κBligand，RANKL)，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度分子靶向治疗：地诺单抗（denosumab）骨转移瘤的治疗骨转移瘤的治疗骨转移的•内分泌治疗药物：抗雄激素药物；抗雌激素药物；孕激素药物；LH-RH类似物适用肿瘤：前列腺癌、乳腺癌等激素依赖性肿瘤（一）、乳腺癌骨转移1.化疗–常用化疗药物包括紫杉类、蒽环类、诺维本、健择、希罗达、铂类等。–一般选择单药化疗，这样患者耐受性更好，但需要强调的是足量用药。（一）、乳腺癌骨转移2.内分泌治疗–对于激素受体阳性的骨转移患者是一种重要的治疗选择。–常用药物：抗雌激素药物三苯氧胺、孕激素类药物、第三代芳香化酶抑制剂、雌激素受体调节剂氟维司琼等。–内分泌治疗由于毒性较轻、疗效不逊于化疗，特别适用于受体阳性的年老体弱、不能耐受化疗的患者。（一）、乳腺癌骨转移3.分子靶向药物治疗–对于HER-2过度表达的患者，可以选择针对HER-2的单抗药物赫赛汀。–近年Lapatinib、依瑞莎、贝伐单抗等也显示出对晚期乳癌的突出疗效。（二）、肺癌骨转移1.小细胞肺癌–小细胞肺癌的全身治疗主要以化疗为主。–选择药物包括铂类、VP-16、CPT-1、紫杉醇类、多西紫杉醇、健择、异环磷酰胺、拓扑替康、依立替康、诺维本等。–其中铂类联合VP-16为一线方案。（二）、肺癌骨转移2.非小细胞肺癌–非小细胞肺癌的全身治疗包括化疗和分子靶向治疗。–主要选择的化疗药物包括铂类、健择、泰素、诺维本、希罗达、伊立替康等药物，其中以铂类联合其他药物为常用两药联合方案。–分子靶向药物主要为依瑞莎，该药对亚裔不吸烟的肺腺癌患者有着突出的疗效。（三）、前列腺癌骨转移1.药物去势–主要为促性腺释放激素类似物抑那通等。2.雌激素类药物–包括已烯雌酚、聚磷酸雌二醇、炔雌醇、三对甲氧苯氯乙烯。3.抗雄激素类药物–包括孕激素类药物和非类固醇类抗雄激素药物，后者包括氟他胺、比卡鲁胺、酮康唑。4.化疗–目前多西他赛联合强的松被认为是唯一可以提高晚期前列腺癌生存率的化疗方案，米托蒽琨和CTX也是经典的方案，但不能提高生存率。止痛药物治疗骨转移瘤的治疗内科治疗•药物止痛药物使用原则非甾体消炎药±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物轻度中度重度首选口服按阶梯给药按时给药个体化给药注意细节骨转移治疗：止痛药物治疗（推荐级别A，证据类型I，共识推荐）II、骨转移骨痛的镇痛治疗多数骨转移瘤都伴发不同程度的疼痛，骨转移的镇痛治疗应成为该组患者的基础治疗。对于癌痛的控制理应遵循新制订的WHO三阶梯镇痛新原则，其具体内容如下：第一阶梯包括非甾体类抗炎止痛药±辅助药物，主要用于轻度疼痛；第二阶梯包括弱阿片类镇痛药±非甾体类±辅助药物，主要用于中度疼痛；第三阶梯包括阿片类镇痛药±非甾体类±辅助药物，主要用于中重度疼痛。其应用的基本原则为当疼痛在前一个阶梯未获得控制时，应进入下一个镇痛药物选择阶梯。一般情况随着应用药物阶梯的提高，药物相关的毒副反应也增多，因此要注意药物毒副反应的对症处理。常用的镇痛药物1.非甾体类抗炎止痛药–包括乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。2.阿片类止痛药–包括吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。3.辅助用药–包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂，糖皮质激素等。双膦酸盐治疗骨转移治疗：双膦酸盐治疗双膦酸盐治疗骨转移的地位–基础用药–不能取代现有的疼痛治疗–不能取代放射治疗和其他治疗手段双膦酸盐临床疗效Meta分析：绝大部分研究结果支持双膦酸盐可降低骨相关事件的发生率双膦酸盐降低锥体骨折、非锥体骨折、复合型骨折、骨转移病灶的放疗、高钙血症有显著意义骨转移治疗：双膦酸盐证据水平推荐级别推荐治疗骨转移疼痛：IA共识推荐降低骨相关事