肛管直肠恶性黑色素瘤的诊治

肛管直肠恶性黑色素瘤内容概要内容流行病学临床表现及分期治疗和预后诊断及病理特点黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3~5%。黑色素瘤在我国发病率较低，但近年来成倍增长，每年新发病例约2万人，在男性恶性疾病中增长最快，在女性次于肺癌。黑色素瘤根据死亡风险来说仅次于成人白血病，中位发病年龄为59岁。中国和日本等亚洲国家黑色素瘤发病率与欧美国家相比相对较低。中国发病情况北京上海2005香港2002男性0.8/10万女性0.6/10万上海1995男性0.2/10万女性0.3/10万男性0.5/10万女性0.4/10万1998男性0.3/10万女性0.2/10万2004男性0.8/10万女性0.5/10万原发性恶性黑色素瘤发病范围广泛,约占恶性肿瘤的1%～2%,多发于皮肤,其次好发于视网膜，肛管直肠位居第三。内脏发生者较少见，发生于肛管直肠者更罕见。肛管直肠恶性黑色素瘤(anorectalmalignantmelanoma,ARMM)的发病率较低,约占直肠恶性肿瘤的1%～1.9%（0.2～1.6%）,占所有黑色素瘤的0.4%～0.6%，占黏膜恶性黑色素瘤的23.8%,占所有大肠肿瘤的0.8%，占全部肛管直肠恶性肿瘤的0.25%-2.5%。ARMM发病有显著的性别差异,其中女性患者约占54%～76%，综合国内外文献报道,男女之比为1:1.7,几乎不发生于直肠上段或者更高部位。患者发病年龄多在40～80岁,最常见于60岁左右。近年来,一项基于美国NCI资料库的流行病学调查显示,男性ARMM患者可较女性有着更好的生存预后,同时该研究还发现在年轻患者(25～44岁)中ARMM的发病率在上升,从而发病年龄呈双峰分布。发病原因良性黑痣史太阳照射HIV感染ARMM病因Weinstock[5]及Quinn等报道,本病患者约65%～84%有良性黑痣史Weinstock报道,太阳照射,即纬度的不同可导致本病发病率有差异Cagir等报道,在同性恋、双性恋男性人群及其他感染HIV的人群中,恶性肿瘤（包括本病）患病率明显增加发生恶性黑色素瘤的高危因素包括：明确的家族史，黑色素瘤病史，多发非典型痣或发育不良痣和先天基因突变。除外内因，阳光暴晒也可能对黑色素瘤的发生发展起推动作用。皮肤容易被晒伤且皮肤白皙的个体的患病风险更高。然而黑色素瘤也发生于任何人种和未接受过大量阳光暴晒的人群。紫外线中的UVA和UVB（UltravioletA、UltravioletB）都能诱导黑色素瘤的发生，但UVB是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因。UVA还能抑制免疫系统的某些功能，从而加速肿瘤的形成。不恰当的处理有可能诱发色素痣恶变和迅速生长。我国502例原发黑色素瘤标本KIT基因检测结果显示总体突变率为10.8%，这为中国患者使用KIT抑制剂提供了理论基础。我国468例原发黑色素瘤标本BRAF突变率为25.9%，其中V600E是最常见的突变位点（87.3%），这为中国患者使用BRAFV600抑制剂（Vemurafenib）提供了理论基础。直肠的恶性黑色素瘤起源问题,一直有很大争议,近年来有人证实直肠恶性黑色素瘤起源于直肠黏膜的黑色素细胞,也有人认为直肠恶性黑色素瘤是肛管部黑色素细胞恶变后沿黏膜由下向上浸润而来的。目前认为肿瘤可起源于肛管的黑色素母细胞或黑色素细胞,也可从位于该处的黑痣恶变而来,亦有人认为可起源于直肠黏膜腺体的鳞状化生或移位的神经嵴细胞。ARMM临床表现最常见的症状为大便带血及肛门区肿物。早期肿瘤较小时,可以出现直肠肿物脱出,并可自行还纳。肿瘤大时常呈菜花样,表面常有糜烂和溃疡形成。肿瘤颜色呈多样性,黑、紫、褐、红均可见,部分肿瘤的周围黏膜亦可见到斑片状色素。晚期患者肛门部可见巨大溃疡肿物,出现下腹疼痛,腹股沟有肿大坚硬的淋巴结,同时伴体重减轻、重度贫血等。少数患者首发症状可为腹股沟淋巴结肿大,活检时才被确诊晚期黑色素瘤根据不同的转移部位症状不一，容易转移的部位为肺、肝、骨、脑。眼和直肠来源的黑色素瘤容易发生肝转移。ARMM与全身性恶性黑色素瘤相比,预后更差,可能与肛管、直肠下段有极丰富的血管和淋巴管,加上大便的反复机械刺激而易于发生转移。其转移方式可有:(1)血行转移。肛管直肠交界处血供丰富,且便血为最常见的临床症状,同时部分患者行肿瘤咬取活检,故血行转移发生较早,为ARMM最常发生的转移方式,肿瘤主要转移至肝、肺、脑、骨等处。(2)淋巴转移。其转移途径与肛管、直肠的其他恶性肿瘤相同,可早期发生肠系膜淋巴结、髂总动脉旁淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、腹股沟淋巴结、闭孔淋巴结等转移。(3)直接浸润。侵及周围盆腔组织,但常不侵及子宫、膀胱等邻近器官。实验室检查：包括血常规、肝肾功和LDH，这些指标主要为后续治疗做准备同时了解预后情况，如LDH越高预后越差，有报道LDH0.8倍正常值的患者总生存明显延长。黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，不推荐肿瘤标志物检查。影像学诊断：影像学检查应根据当地实际情况和患者经济情况决定，必查项目包括区域淋巴结B超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、胸部（X线或CT）和腹部（B超、CT或MRI），根据临床症状或经济情况可行全身骨扫描及头颅检查（CT或MRI），对于原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部的黑色素瘤，要注意行盆腔影像学检查（B超、CT或MRI），了解髂血管旁淋巴结情况。经济情况好的患者可以行PET-CT检查，特别是对原发灶不明的患者。血液检查的筛查非常不敏感，有代表性影像学检查的发现通常是非特异的，经常发现与黑色素瘤无关的假阳性证据。影像学研究收益更广泛用于评价III期患者。在临床发现阳性淋巴结但无症状的患者，常规有代表性的的影像学检查受益更高。PET是一种更易发现亚临床转移灶的检查方法。对于III期患者，PET扫描更有用，可以帮助发现CT不能发现的特征性病变（比如四肢）。常规影像学检查如CT,PET,MRI,对于I期患者并不推荐。但是这些检查都可用来评价II期患者临床特异症状和体征。对于III期患者PET,CT检查受益率低。专家组认为有必要证实可疑转移灶，可细针穿刺活检(优先)或切除肿大淋巴结活检。推荐腹股沟淋巴结转移的患者做盆腔CT，排除有无盆腔淋巴结转移及后腹膜的淋巴结转移。Ⅳ期远处转移患者需经细针活检(优先)或切除活检可疑转移灶以明确诊断。推荐检查LDH、胸片和/或胸部CT。可考虑做腹/盆腔CT加或不加PET,和/或头部MRl(2B类)。转移性黑色素瘤发生脑转移几率高，当提示有中枢神经系统轻微症状或查体阳性，应该做头部增强MRl或CT，如果结果阳性将影响冶疗。尽管LDH对于预测是否转移不是敏感指标，但能指导预后。推荐诊断为IV期的患者进行血清LDH检测。肛管直肠恶性黑色素瘤多位于肛管直肠交界处的齿状线周围,巨检时多为单发,少数可因肿瘤黏膜下播散而形成卫星结节,从而呈多灶表现。在显微镜下,ARMM的特征为:肿瘤细胞有显著间变,大多呈角形表皮样细胞、梭形细胞或多边形细胞、多核巨细胞,核大、畸形、泡状、核仁明显、分裂相多不定、细胞浆一般偏少。由于细胞形态不一,瘤细胞可呈巢状、条索状或腺样排列,常在嗜酸性核仁及细胞内可有黑色素颗粒,有的可类似腺癌、鳞状细胞癌或基底细胞癌。约在70%的病例标本中可见到色素,而30%的患者无色素,只有作特殊染色才能发现色素。新鲜组织可采取多巴反应和酪氨酸酶反应,而对固定组织,则可行Fontana硝酸银法来观察瘤细胞内有无色素的存在。诊断方法直肠指诊和内镜检查多巴和酪氨酸酶反应电镜、免疫组织化学染色由于肿瘤常位于齿状线上方3cm内,因此行常规肛门指诊便可触及,故对于怀疑痔的患者,应常规行肛门指诊,可减少误诊、漏诊的可能。如发现肿物表面有黑色素沉着,更应高度警惕。肛管直肠恶性黑色素瘤的确诊需病理学检查,需要特别注意的是,黑色素瘤常血供丰富,如行切取活检或咬取活检,不仅活检确诊率低,更可能导致医源性播散,因此应行完整的肿瘤切除活检。典型的临床表现和查体体征是黑色素瘤诊断的常用方法。病理学检查是黑色素瘤确定诊断甚至分期的最终标准，因而在整个黑色素瘤的诊断、分期、治疗及预后判断中都占有十分重要的地位。免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。S-100，HMB-45和波形蛋白（Vimentin）是诊断黑色素瘤的较特异指标。HMB-45在诊断恶性黑色素肿瘤方面比S-100更具特异性。对于皮肤的恶性黑色素瘤,目前多采用Breslow依照肿瘤厚度所进行的分期,患者预后也与厚度分期密切相关。而对于肛管直肠黑色素瘤,由于其多呈结节状或息肉状生长,则主要采用Slingluff于1990年提出的临床分期。病理、H&P（包括局部及引流淋巴结）和皮肤检查后可以决定患者的临床分期。根据AJCC分期系统，NCCN指南将患者分为如下几组：0期（原位癌）IA期(厚度≤1mm，ClarkⅡ-Ⅲ级),有或无潜在不良特征，如切缘阳性，广泛浸润，有丝分裂率大于0.IB-Ⅱ期(厚度≤1mm，有溃疡，ClarkⅣ-Ⅴ级或＞1mm，任何类型且淋巴结阴性)Ⅲ期临床发现淋巴结阳性Ⅲ期移行转移Ⅳ期远处转移恶性黑素瘤的Clark的分级法I度皮损位于表皮层且部分穿透基膜II度皮损穿过基底层进入真皮乳突层III度皮损则穿过真皮乳突到达真皮网状层表面IV度皮损到达深真皮网状层V度皮损进入皮下脂肪层Ⅰ期指肿瘤局限,无区域淋巴结或远处转移Ⅱ期指肿瘤已经发生局部区域淋巴结转移Ⅲ期指肿瘤已经发生远处转移危险因素：黑色素瘤家族史，黑色素瘤既往史，非典型痣或发育不良痣；不良指标包括：厚度大于等于0.75mm，切缘阳性，切缘深，淋巴血管侵犯，ClarkⅣ-Ⅴ级ARMM目前仍以外科手术切除为主要治疗手段,辅以放疗、化疗及生物、免疫治疗。外科治疗主要包括两种手术方式:腹会阴联合切除(APR)和局部扩大切除(WLE)。手术目的是尽可能延长生存时间和提高生活质量。而关于两种手术方式的选择,长期以来,一直存在争议。20余年前,Cooper等在1982发现在行腹会阴联合切除术的患者与行局部扩大切除术的患者之间,其生存率差异并无统计学意义。Ross等发现,腹会阴联合切除术后的局部复发率为29%,行局部扩大切除术后的局部复发率为58%,但局部复发并不是影响生存期的主要因素,两种术式的生存率无差异。此后,有许多回顾性研究也揭示了相似的结果。而Lok等总结了近10年的17项研究结果,认为腹会阴联合切除术并无明确的长期生存优势,且手术风险大,患者术后需行永久结肠造瘘,因此只有在无法行局部扩大切除时,可试行腹会阴联合切除术。目前比较统一的认识：对于肛管直肠恶性黑色素瘤,两种手术方式并不与治疗效果相关,只要技术许可均应行局部扩大切除术。ARMM外科治疗失败的主要原因是远处转移,而不是局部复发,因而提出LE术可替代APR术,成为ARMM手术治疗最恰当的方式。APR术可作为WLE术无法实施或局部切除切缘阳性以及复发患者的补救治疗。厚度≧4.0mm的前哨淋巴结阳性率为30-40%，几乎每一个回顾性研究都显示前哨淋巴结状态对于较厚的黑色素瘤为一个较强的独立预后因素。SLNB具有预后价值，并且通过SLNB可以证实那些淋巴结转移低肿瘤负荷的患者的生存优于临床发现淋巴结转移的患者。但目前前哨淋巴结活检只见于1例ARMM的报道中,其对于肿瘤分期的作用尚不得而知。ARMM的辅助治疗与皮肤恶性黑色素瘤相同。一般将术后患者被分为四类：①Ⅰa期（低危）；②Ⅰb~ⅡA期（中危）；③ⅡB~ⅢA期（高危）；④ⅢB~Ⅳ期（极高危）（1）低危患者：对于低危黑色素瘤，未进行相关的临床试验，一项回顾性研究在随访5年后显示，厚度0.5mm的患者很少出现复发和死亡。目前无推荐的辅助治疗方案，更倾向于预防新的原发灶的出现，以观察为主。中高危患者：中高危黑色素瘤复发与死亡的危险明显升高，超过25%。黑色素瘤疫苗（包括全细胞疫苗、树突状细胞疫苗、肽疫苗、神经节苷脂疫苗、DNA疫苗和病毒性疫苗等）、低中剂量干扰素、化疗、生物化疗、大剂量干扰素等，除大剂量干扰素（a-2b）以外，上述