全身性糖皮质激素应用..

全身性糖皮质激素应用•理论依据：－急性发作期：全身性＋气道炎症－全身激素：起效迅速全身性糖皮质激素应用的必要性全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的作用•2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级）–有助于控制哮喘症状的进一步恶化–有助于减少急诊就诊和住院率–有助于预防早期复发–有助于减少并发症GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.•糖皮质激素的作用机制、治疗作用•全身性糖皮质激素的分类•临床应用内容提要糖皮质激素作用机制的新认识基因组机制非基因组机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X•细胞因子•诱导型一氧化氮合成酶•环氧酶－2(COX-2)•磷脂酶A2•NK2-受体•内皮素-1•脂皮素-1•-受体•内核酶•中性肽链内切酶GCSGRE:糖皮质激素反应元件糖皮质激素的基因组机制糖皮质激素的基因组机制•激素胞内受体核内影响基因转录蛋白合成、激活或抑制•特点：起效慢作用消减慢小剂量即可引起糖皮质激素的非基因组机制分类分子效应细胞效应特异作用与胞浆GR结合与膜GR结合与其他受体结合cPLA2细胞凋亡，改变IP3，蛋白激酶C，cAMP，MAPK非特异性作用溶于胞膜中膜理化特性和膜相关蛋白活性变化(Zock,etal.CinPharmacokinet，2005，44（1）：74)•效应产生迅速（15分）•需较大剂量产生解释冲击剂量治疗时的临床效应•解释糖皮质激素应用紧急：大剂量慢性：小剂量糖皮质激素的非基因组机制•抑制炎症反应过程•抑制过敏反应，介质释放•提高2受体功能•降低血管通透性•抑制M受体功能•其它糖皮质激素的平喘药理糖皮质激素。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞数量（凋亡）细胞因子数量细胞因子数量结构细胞上皮细胞细胞因子介质内皮细胞渗漏气道平滑肌２受体腺体腺体分泌成纤维细胞生长因子•抑制炎症反应过程•抑制过敏反应，介质释放•提高2受体功能•降低血管通透性•抑制M受体功能糖皮质激素平喘的的药理学作用早期使用全身性糖皮质激素减少急性哮喘的住院率资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863）结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率SlamleyBetal.JournalofAshma.2006;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev2001:CD002178(24)全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。SlamleyBetal.JournalofAshma.2006;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev2001:CD000195(25)•糖皮质激素的作用机制、治疗作用•全身性糖皮质激素的分类•临床应用内容提要缓解药物•速效吸入型2受体激动剂•口服速效2受体激动剂•抗胆碱能药物•茶碱•全身性糖皮质激素控制药物吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂色甘酸钠和奈多罗米钠白三烯调节剂茶碱全身性糖皮质激素抗IgE药物口服抗过敏药物哮喘的治疗药物2008GINA1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮质激素的基本结构及变异(以甲基强的松龙为例)HO甲基强的松龙甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍氢化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松提高抗炎活性减弱水钠潴留CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸钠HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸盐F电活性减弱亲脂性增加对HPA轴抑制肌肉毒性甲强龙迅速穿透细胞膜；迅速到达靶器官地塞米松甲基强的松龙甲强龙C1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化－迅速起效，糖皮质激素活性增加C9未氟化－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化－使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F激素血浆半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12h)可的松氢化可的松30908-128-12中效(12-36h)泼尼松泼尼松龙甲强龙6020018012-3612-3612-36长效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮质激素的半衰期中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适的选择人民卫生出版社《药理学》第五版P.289•抗炎活性•受体亲和力及起效时间•对HPA轴的抑制强度•水钠潴留作用常见糖皮质激素的比较糖皮质激素抗炎强度等效剂量氢化可的松120强的松45强的松龙45甲强龙54氟羟强的松龙54倍他米松250.75地塞米松250.75糖皮质激素抗炎作用比较人民卫生出版社《药理学》第五版P.289糖皮质激素和肺部受体的亲和力氢化可的松100强的松5强的松龙220甲强龙1190氟羟强的松龙190倍他米松540地塞米松710BaxterRousseau-Humanfœtallung糖皮质激素和肺部受体的亲和力比较0102030405060708002.557.51012.515强的松龙甲强龙血浆药物浓度ng/尿液药物浓度ug甲强龙在肺部浓度高Vichyanond,1989治疗浓度的甲强龙，支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍糖皮质激素起效时间比较达峰时间(分)肺部检测到时间(分)起效时间(小时)氢化可的松60－6强的松－－－甲强龙5201地塞米松60(磷酸盐)180(醋酸盐)180－AntalEJ,etal.JPharmacokinetBiopharm1983;11(6):561-576FieSB.ClinicalPerspectivesonAcuteAsthmaTherapy2004P.5WilliamBKlanestermey.AnnalsofAllergy1976:(37)糖皮质激素对HPA轴的抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化可的松11.25–1.50强的松41.25–1.50强的松龙41.25–1.50甲强龙51.25–1.50氟羟强的松龙52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素对HPA轴的抑制人民卫生出版社《药理学》第五版P.2898AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇昼夜节律隔天用美卓乐地塞米松正常生物½18-36h生物½36-54h糖皮质激素盐皮质激素样作用氢化可的松1强的松0.8强的松龙0.8甲强龙0.5氟羟强的松龙0贝他米松0地塞米松0糖皮质激素水钠潴留作用潴钠高血压水肿心衰排钾肌无力代谢性碱中毒FlowerRJ，Thepharmacologyoftheglucocorticoids.Corticosteroidsinthe21stCentury.pp5-12糖皮质激素-如何选择？•应考虑以下因素:－抗炎作用－起效和达峰时间－药物半衰期－医疗费用•甲基泼尼松龙•氢化可的松•泼尼松龙2008GINA支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185指南推荐使用的全身性糖皮质激素•糖皮质激素的作用机制、治疗作用•全身性糖皮质激素的分类•临床应用内容提要应用指征：•中重度哮喘发作•轻度发作，经初始吸入速效β2激动剂疗效欠佳者全身糖皮质激素的应用指征支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185•掌握指征合适剂量及疗程全身糖皮质激素的应用原则六字原则：适时足量短程•9个中心参与的随机、开放、平行对照的临床研究•127例急性中重度急性发作哮喘患者•两组：•观察指标：•肺功能（PEFR）、哮喘症状和体征的改善•不良事件发生率甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中重度哮喘的临床研究甲强龙(第1－2天)美卓乐(第3－7天)高剂量组80mgbid16mgbid低剂量组80mgbid8mgbid程齐俭、邓为吾、许文兵等，甲强龙序贯治疗急性中、重度哮喘的多中心临床研究.中国新药临床杂志2002;21(2):85-88甲强龙/美卓乐可显著缓解患者急性发作症状喘息咳嗽痰量哮鸣音*:P0.05：P0.0100.511.522.531234567dayaveragenumber*治疗前后症状评分迅速下降喘息分数正常++++++++++0%20%40%60%80%100%1234567dayaveragenumber74%22%4%0%临床控制显效好转无效总有效率：96％甲强龙/美卓乐显著改善喘息1902102302502702903103303503701234567dayPEFR高剂量低剂量*******高、低剂量组治疗前后PEFR评分P0.0165%31%4%0%临床控制显效好转无效总有效率：96％•PEFR在用药第2天即有显著增高，并在整个治疗期继续改善•高、低剂量组间无显著差异甲强龙/美卓乐显著改善肺功能00.20.40.60.812thday7thday中度高剂量低剂量喘息改善率＝（治疗后数值－治疗前数值）/治疗前数值00.20.40.60.812thday7thday重度不同剂量组对喘息的改善率无差异高剂量；低剂量22.533.544.51234567天次数喘乐宁同时合并平喘药物的用量分析0.250.30.350.40.450.51234567天次数氨茶碱沙丁胺醇日用量减少40.4%.组别症状例数开始时间持续时间与药物关系高剂量胃部不适135有关高剂量失眠112无高剂量头晕112无不良事件发生率为2.4％高、低剂量两组之间无显著性差异•疗效–哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善•安全性–不良事件发生率为2.4%•经济性–急诊留观和住院时间减少–总医疗费用降低该项序贯治疗方案研究总结•是一种疗效显著的治疗方案•起效迅速•显著的改善发作症状和肺功能，减少平喘药物的用量•减少住院时间，降低总医疗费用•具有良好的安全性甲强龙/美卓乐序贯治疗中重度哮喘急性发作2008GINA推荐：–社区治疗：吸入快速ß2激动剂等处理无效的患者：应予口服强的松龙0.5-1.0mg/kg/24小时或相当剂量的其它糖皮质激素。–急诊治疗：60-80mg甲泼尼龙单次，或300-400mg氢化可的松分次使用；推荐疗程:(EvidenceB)–儿童：3-5天的疗程是合适的–成人：7天的疗程全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的指南推荐GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的指南推荐•2008中国支气管哮喘防治指南推荐泼尼松龙30～50mg或等效的其他激素，每日单次给药。严重的急性发作或口服激素不能耐受时，可采用静脉注射或滴注，如甲泼尼松龙80～160mg，或氢化可的松400～1000mg分次给药。•轻度哮喘美卓乐（甲基泼尼松龙下同）片剂8-16mg/天×5-7天•中重度哮喘－甲强龙静脉使用40-80mgBid×2天－症状改善后改口服美卓乐8mgBid×5－7天•危重哮喘－甲强龙静脉使用80－160mg/天，使用2－3天－症状改善后减量，改口服美卓乐治疗：16-24mg/天×7-10天甲强龙/美卓乐治疗哮喘急性加重的推荐剂量指南指出全身性糖皮质激素在治疗哮喘急性发作特别是中重