痛风指南解读和诊治进展-2015-5

痛风的诊治策略及进展痛风概述古老疾病:古埃及木乃伊有典型痛风石尿酸盐结晶沉积至关节等部位引起的临床综合征痛风急性关节炎痛风石形成及慢性关节炎肾病:慢性或急性尿酸盐肾病;尿酸性结石痛风的发病机制尿酸排泄减少嘌呤代谢紊乱使尿酸产生过多高尿酸血症(生化基础)尿酸盐晶体沉积痛风37℃时男416μmol/L(7.0mg/dl)女357μmol/L(6.0mg/dl)中国痛风现状上世纪70年代前很少见上世纪80年代始,患病率逐年增加,90年代直线上升近几年患病率高–高尿酸血症:男性16.85%~18.32%,女性7.88%~9.3%–痛风:男性0.83%~1.98%,女性0.07%~0.72%痛风危害大--疼痛要了命痛风危害大--关节破坏痛风危害大--肾脏损害内容诊断策略及进展治疗策略及进展痛风的分类标准1--1963年罗马标准如下4项中满足2项–突然发作的疼痛性关节肿胀,2周内缓解–血尿酸:男性7mg/dl,女性6mg/dl–有痛风石–滑液或组织中有尿酸盐结晶(金标准)KellgrenJH,etal,editors.Theepidemiologyofchronicrheumatism.City,state:OxfordBlackwell,1963,P327.JclinRheumatol,2009,15:22-24临床标准(2/3)敏感性66.7%,特异性88.5%,阳性预测值76.9%阳性预测值:符合标准的患者中,经金标准验证有病病例(真阳性)所占的比例敏感性:发现病人能力特异性:确定非病人能力痛风的分类标准2--1968年纽约标准满足以下2项中任何一项–关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶(金标准)–如下4条中任何2条至少2次以上突然发作的关节肿痛,2周内完全缓解明确的痛风足史或被观察到有痛风石秋水仙碱有效:48h内炎症得到快速缓解BennettPH,WoodPHN.Populationstudiesoftherheumaticdiseases.Amsterdam.ExcerptaMedica,1968,457-8JclinRheumatol,2009,15:22-24临床标准(2/4)敏感性70%,特异性82.7%,阳性预测值70%痛风的分类标准3--1977年ACR关节液中有尿酸盐结晶或痛风石或如下12条中的6条–1次急性关节炎发作–1天内关节炎症达高峰–单关节炎发作–关节发红–MTPJ1肿胀或疼痛–单侧MTPJ1发作–单侧跗骨关节炎发作–可疑痛风石–高尿酸血症–X线上有不对称性关节内肿胀–X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿–炎症发作期滑液培养阴性WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900JclinRheumatol,2009,15:22-24临床标准(6/12):敏感性70%,特异性78.8%,阳性预测值65.6%金标准以痛风的分类标准3进行鉴别诊断具备以下三项中1项者可确诊–关节液有尿酸盐结晶–痛风石–符合以下12项中的6项可确诊关节炎发作1次以上1天内关节炎症达高峰单关节炎关节发红第一MTPJ肿胀或疼痛单侧第一足MTPJ的发作单侧跗骨关节炎的发作关节附近有可疑痛风石高尿酸血症1个关节非对称性肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性鉴别诊断酷似痛风发作的复发性风湿症主要鉴别点最易受累的关节依次为掌指和近端指间、腕,肩和膝急性发作持续≤2d,有时仅2h血尿酸正常X线无关节面侵蚀酷似痛风发作的假性痛风主要鉴别点年龄比较大膝关节最常受累X线片显示软骨钙化偏振光下滑液中有焦磷酸钙结晶,呈棒状或菱形,双折射光较弱酷似痛风发作的化脓性关节炎主要鉴别点全身症状明显关节破坏进展快无自发缓解血尿酸正常以痛风的分类标准3进行鉴别诊断具备以下三项中1项者可确诊–关节液有尿酸盐结晶–痛风石–符合以下12项中的6项可确诊关节炎发作1次以上1天内关节炎症达高峰单关节炎关节发红第一MTPJ肿胀或疼痛单侧第一足MTPJ的发作单侧跗骨关节炎的发作关节附近有可疑痛风石高尿酸血症1个关节非对称性肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性如何证实?关节液中尿酸盐结晶的发现--偏振光检查尿酸钠结晶主要形态(左下图):细胞外游离态,呈针状或钝棒状,长5-20μm,有折光现象关节炎急性期:常被吞噬在细胞内(右下图)痛风石的发现等肉眼所见太晚更早发现痛风石的方法双能CT:2005年9月获美国FDA准入;两个X射线源和两个探测器采集三维图像;非侵袭性、高度敏感特异偏振光检查:痛风石或滑液的偏振光检查更早发现痛风石的方法1--双能CT按肾结石颜色编码扫描程序:尿酸盐为红色,钙为绿色;自动测量体积20例痛风石痛风,对照组10例其他关节炎–20例痛风中,发现有440处沉积,而体检仅111处(P0.001)ChoiHK,Al-ArfajAM,EftekhariA,etal.Dualenergycomputedtomographyintophaceousgout.AnnRheumDis,2009,68(10):1609-12.双能CT发现痛风石的新研究71岁男性痛风右足和踝关节多发尿酸沉积(红色)双能CT发现痛风石的新研究74岁男性痛风右足和踝关节跟腱、第一跖趾关节和跗骨窦中有尿酸结晶（红色）双能CT发现不同部位的痛风石体积测量痛风石和钙化显示双能CT与普通CT及MRI对比MRI的T1加权双能CT普通CT更早发现痛风石的方法2--超声敏感性与MRI相似花费小以痛风的分类标准3进行鉴别诊断具备以下三项中1项者可确诊–关节液有尿酸盐结晶–痛风石–符合以下12项中的6项可确诊关节炎发作1次以上1天内关节炎症达高峰单关节炎关节发红第一MTPJ肿胀或疼痛单侧第一足MTPJ的发作单侧跗骨关节炎的发作关节附近有可疑痛风石高尿酸血症1个关节非对称性肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性需要强调的地方强调:高尿酸血症不等于痛风高尿酸血症是临床诊断痛风12项标准中的1项只有当高尿酸血症引起尿酸盐结晶沉积并出现–关节炎–痛风石–痛风性肾病等才是痛风强调:发作时查尿酸不高不能排除痛风发作时,70%尿酸高,30%正常,正常的原因–应激反应使皮质激素分泌过多促进尿酸排泄–服用利尿药或降压药总结1(诊断篇)高尿酸血症不等于痛风痛风诊断主要采用1977年ACR分类标准,应排除复发性风湿症、假性痛风和感染性关节炎证实痛风石和关节液有尿酸盐结晶是诊断金标准双能CT和偏振光检查有助于早期发现痛风石或滑液的尿酸盐结晶内容诊断策略及进展治疗策略及进展痛风治疗上的战略及进展非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要降尿酸是痛风治疗的根本保障“目标治疗”（treat-to-target）是痛风治疗的理念血尿酸高痛风复发或有痛风结节者首次痛风发作无痛风发作但有心血管危险因素无痛风发作,无心血管危险因素血尿酸7-8mg/dl血尿酸8mg/dl以上血尿酸7-9mg/dl血尿酸9mg/dl以上生活指导+药物药物+生活指导生活指导+药物药物+生活指导生活指导+药物药物+生活指导非药物治疗贯穿痛风治疗的始终痛风的非药物治疗措施减肥避免剧烈运动或关节损伤,但要适当运动限制红肉及高嘌呤食物(肝,牡蛎及酵母提取物)禁酒,尤其是啤酒停用使血尿酸升高药:噻嗪类利尿剂、环胞素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等痛风的非药物治疗措施发作时休息、抬高患肢和冰敷多饮水2000ml/d碱化尿液:枸橼酸钾或碳酸氢钠,剂量以尿PH为指导–尿PH最佳值6.2-6.8,如尿PH值超过7.0,造成碱中毒或易引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾,形成钙盐或草酸盐结石尿PH尿酸溶解度(mg/dl)5156227158-20081520痛风的非药物治疗措施鼓励进高碳水化合物、适度蛋白及低脂饮食,尤其是脱脂奶、植物蛋白及樱桃樱桃能降低尿酸JacobRA,etal.Consumptionofcherrieslowersplasmaurateinhealthywomen.JNutr.2003,133(6):1826-9.吃樱桃5h血尿酸明显降低[(183±15)∝(214±13)mmol/L(P0.05)],3h后尿尿酸明显增高[(202±13)∝(350±33)mmol/mmol肌酐,P0.01]增加肾小球滤过率或降低尿酸重吸收樱桃有抗炎作用3h后血浆CRP和NO浓度明显降低(P0.01),而NO残基在关节炎损害中发挥作用含铁高可抑制活化巨噬细胞产生NO和降低TNF产生与樱桃中的花青素(anthocyanins)和其他酚类有关在体外可抑制环氧化酶II的活性JacobRA,etal.Consumptionofcherrieslowersplasmaurateinhealthywomen.JNutr.2003,133(6):1826-9.痛风治疗上的战略及进展非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要降尿酸是痛风治疗的根本保障“达标治疗”(treat-to-target)是痛风治疗的理念痛风降尿酸治疗有必要性血尿酸高–诱发痛风发作–是冠心病独立危险因素–与高血压、高血脂、冠心病、脑血管病和肾病相关痛风降尿酸治疗的指证痛风关节炎发作频繁(≥2次/年)有尿酸性结石病有痛风石(临床或影像学)有持续性痛风性关节炎尿酸生成过高痛风严重性或难治性急性发作(如伴充血心衰或3期慢性肾病)以往≥3次/年NatureReviewsRheumatology,2010,6:30-38痛风降尿酸治疗的时机痛风发作缓解后1-6周开始降尿酸无症状高尿酸血症:有痛风家族史或尿酸性肾病,血尿酸＞9.0mg/dl,也降尿酸降尿酸药不仅限于以下药物药物及剂量(证据等级)注意点别嘌醇100–300mg/d(渐增到600–800mg/d)(Ib)肾功能降低,剂量相应减少不能合用硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤,否则引起中性粒细胞重度低下苯溴马龙20–100mg/d(Ib)肝毒性,尿酸盐结石形成风险苯磺舒1–3g/d,分次服用(Ib)肾功能正常时用,须分次服用枸橼酸碱化尿液(III)每2h测尿pH;尿pH低时尿酸排泄增加;当用排尿酸药时,为防止肾结石,每日服3-4次DtschArzteblInt,2009,106(34-35):549–555.III=至少1项非试验性描述性研究(如对比或病例对照研究)Ib=至少1项RCT降尿酸增加了新药和新途径抑制尿酸合成促进尿酸排泄过去途径尿酸的分解:尿酸酶增加途径非布索坦(Febuxostat)增加药物尿酸重吸收尿酸分泌促尿酸排泄药次黄嘌呤嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿囊素尿酸氧化酶近曲小管包曼氏囊远曲小管集合管亨利氏襻尿酸排出体外别嘌醇非布索坦别嘌醇非布索坦增加抑制尿酸合成新药--特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦2009-2-16,美国FDA批准上市无嘌呤样核心结构主要适于:别嘌呤过敏、不耐受或治疗失败,或促尿酸排泄药无指证或失败者不适于肝损害者,而对轻中度肾损者安全有效增加抑制尿酸合成新药--特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦抑制尿酸生成更强–多数用80mg/d或120mg/d者均达尿酸目标值(6mg/dl):80mg/d6个月时67-72%,12个月74%,而多数用300mg/d别嘌醇者不能达该水平不良反应与别嘌醇相似:最常见肝功异常、胃肠道症状、头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作,但致死性过敏综合症很少ArthritisRheum,2008,58(Suppl)增加降尿酸新途径药---尿酸氧化酶拉布立酶(rasburicase):重组黄曲霉菌尿酸酶,0.20mg/kg/月静注数月,免疫原性较强不长期用聚乙二醇尿酸酶(pegloticase)–免疫原性低,溶解度高,稳定性好–4-12mg,每2-4周静注1次–III期临床研究,严重痛风者用6月后42%达尿酸6mg/dl,用13周和25周,痛风石完全消失分别为20%和40%FDA未批上市,主要副作用发热、贫血、过敏和痛风发作等痛风开始降尿酸治疗的注意事项需同时予秋水仙碱或NSAIDs预防痛风发作预防持续时间有