8.糖皮质激素在肾脏疾病中的合理应用

糖皮质激素在肾脏疾病中的合理应用病例1男性，19岁一年前骤起全身水肿、胸、腹水，诊为肾病综合征用强的松50mg/d，二周后即“痊愈”，一个月后停药复发；再次用药又于二个月后“痊愈”。此后十个月中二次减药至20、30mg/d以后即“复发”目前：Up7g/d,Salb19g/L,痤疮并发感染，柯兴氏面容，血压150/90mmHg，空腹血糖8.2治疗中的经验教训？下一步怎么办？病例252岁，男性一年前下肢肿、乏力，有时心慌血压92/64mmHg，下肢明显水肿尿蛋白6.2g/d，Salb29/L,Hb91g/L,Ccr45ml/min，血糖正常应用强的松50mg/d，已半年无效，后在激素同时加用CTX：每月静点500mg，总量已达3g下一步怎么办？抑制炎症反应减少炎症部位白细胞聚集抑制促炎症因子IL-1β,IL-1α,淋巴毒素β,IL-8,IFN-α,IFN-β,MCP2~4上调抑制炎症因子TGF-β,IL-10、IL-10R,IL-1RⅡ糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一抑制NK-B抑制烷酸产物降低血管通透性免疫抑制抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一干扰和阻断淋巴细胞的识别抑制抗体反应阻碍补体成分附于细胞表面临床常用各种糖皮质激素的特点剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量考的松8-12h0.81.025mg氢可的考8-12h1.01.020mg泼尼松12-36h3.50.85mg泼尼松龙12-36h40.85mg甲泼尼龙12-36h5±4mg阿塞松12-36h5－4mg地塞米松36-54h30±0.75mg*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化需用糖皮质激素治疗的肾脏疾病：原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损伤内容提要原发性肾病综合征单独应用糖皮质激素(以下简称激素)有效的病理类型微小病变肾病(MCD)系膜增生性肾炎(MsPGN(包括IgA肾病)※局灶节段性肾病(FSGS)※必须联合细胞毒药物的病理类型特发性膜性肾病(IMN)MCD对激素的治疗反应激素抵抗型激素敏感型激素依赖型治疗后迅速缓解(2-1周)频繁复发6个月内≥2次，1年内≥3次复发激素敏感型单次发病激素依赖及抵抗型激素依赖型激素有效减量过程中复发•停用激素2周内复发激素抵抗型激素治疗无效•强的松1mg/kg•d治疗后肾病综合征仍持续存在儿童：8周成人；12周原发肾病综合征应用激素的注意事项仅少年儿童的单纯性NS可先试用激素治疗中老年肾病综合征，伴血尿、高血压的肾病综合征，应先肾活检确定病理类型后决定治疗方案单纯性肾病综合征青、少年起病先用糖皮质激素有效(激素敏感)(2-3月内尿蛋白↓)无效(时间)(激素抵抗)逐渐撤药巩固尿蛋白↑(激素依赖)中老年起病肾活检诊断明确后用药疾病诊断决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征微小病变肾病系膜增生性肾炎(包括IgA肾病)局灶节段性肾炎特发性膜性肾病原发性肾病综合征应用激素治疗的原则和方案足量：强的松：1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d(或甲强龙32-48mg/d)慢减足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢长期以最小有效剂量(5-10mg/d)维持半年左右缓解后撤药过早或减量过慢减量过慢或无缓解则持续用药不减量FSGS肾病综合征治疗以ACEi/ARB，降压、降脂为基础(C)足量糖皮质激素，较长时间用药(B)强的松1mg/kg﹒d,4～6M环胞素A(B)2mg/kg﹒d→5mg/kg﹒d分二次服，半年以上肾毒性、高血压等不良反应其他免疫抑制剂(C、D)普乐可复、MPA、爱诺华膜性肾病、肾病综合征治疗根据病人进展为ESRD的风险度决定治疗(？)(蛋白尿＞4g/d，6Ms；尿蛋白＞8g/d)糖皮质激素是治疗的基础糖皮质激素必须加用CTX、环胞A、普乐可复(A)等IgA肾病(尿蛋白1g/d以上，eGFR30ml/min)加用强的松(1mg/kg﹒d，3M后渐撤下)加强降尿蛋白效果远期保护肾功能AJKD2009；53(1)：26-32患者Scr133~250umol/L1年内Scr升高15%病理活动性病变为主(硬化肾小球数50%)强的松40mg/d并在两年内减至10mg/d,环磷酰胺1.5mg/kg/d治疗3月然后给予硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治疗至少两年对照组支持治疗随访5年JAmSocNephrol13:142-148.2002泼尼松和细胞毒治疗进展性IgA肾病前瞻性对照研究需用糖皮质激素治疗的肾脏疾病：原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损伤内容提要常见继发性肾病综合征糖尿病肾病、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、乙肝相关肾炎、肾淀粉样变小儿：遗传性疾病、感染性疾病、过敏性紫癜中青年：自身免疫病、感染、药物中老年：代谢性、新生物相关一、无SLE的临床表现，仅免疫血清学检查异常(ANA不特异；抗DNA，Sm抗体)二、轻症表现、尿蛋白＜3g/d无大量RBC,肾功正常三、肾病综合征、尿RBC多少不定、肾功能正常四、肾炎综合征+肾病综合征、肾功有损害五、全身活动性病变和/或肾炎综合征、进行性少尿Scr↑六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗体综合征七、伴恶性高血压八、临床及病理均呈慢性过程病理Ⅱ型病理III型、Ⅴ型病理Ⅳ型、Ⅲ重型aora/c病理Ⅳ型细胞新月体血管炎襻坏死伴血栓性微血管病密切追踪P20~40mg/d,CTX?P60~80mg/d+CTXP冲击治疗P+CTXP冲击治疗P+CTX+抗凝药物或阿司匹灵首先降压不要用P、CTX狼疮肾炎的分级治疗原则需结合整体病变活动情况活动性狼疮肾炎的分期治疗原则诱导缓解期逆转炎症病变，抑制免疫反应，临床活动指标阴转维持缓解期减少复发、保护肾功能狼疮性肾炎诱导缓解强的松：1mg/kg/d(或甲强龙)x4-6周甲泼尼龙冲击：1-3个疗程•适应证：新月体肾炎，小血管炎(襻坏死)，肾外严重病变•7-15mg/kg/d(0.5-1.0g/d)x3d1-2-3疗程加CTX(A)，普乐可复(A)，MMF(C)，爱诺华(C)维持缓解小剂量：5-10mg/d长期：1-2年常见继发性肾病综合征糖尿病肾病、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、乙肝相关肾炎、肾淀粉样MP方案马法兰(0.15mg/kg/d)＋强的松(0.8mg/kg/d)(A)小儿：遗传性疾病、感染性疾病、过敏性紫癜中青年：自身免疫病、感染、药物中老年：代谢性、新生物相关乙肝相关肾炎(其它病毒相关性肾炎)病毒复制时首选积极抗病毒(B)肾病综合征：可试用激素或联合免疫抑制剂密切观察病毒复制情况需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤急性药物过敏性间质肾炎(AIN)其他自身免疫性间质肾炎急进性肾炎(RPGN)其他肾小球疾病引起的ARF急性药物过敏性间质性肾炎肾活检证实后及时停药并应用激素30-40mg，4-6周其它自身免疫性间质性肾炎如：TINU综合征(肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征)激素用量、疗程依病情酙定需用糖皮质激素治疗的肾脏疾病：原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损伤内容提要急进性肾炎(RPGN)分为三型I型：抗肾小球基底膜型(GoodpastureSyn)血浆置换为首选治疗II型：免疫复合物型(狼疮性肾炎、过敏性紫癜、IgA肾病，等)III型：少免疫沉积型(ANCA相关小血管炎肾损害)甲泼尼龙冲击疗法：适于I、II、III型甲泼尼龙,甲泼尼龙琥珀酸钠：7-15mg/kg/d(0.5-1.0g/d)x3d，1-2-3疗程。并非均需要冲击3个疗程，并非每次达到1g。需考虑•病程、细胞新月体多少•年龄、一般状态,不良反应的耐受程度后续口服强的松：1mg/kg/d，4-12周后减量需联合CTX或ＭＭＦ、爱诺华，等(Ａ)肾小球疾病引起的ARF急性肾小球肾炎新月体性肾炎原发性肾病综合征其它继发性肾小球肾炎骨髓瘤肾病HCV诱发的冷球蛋白血症性肾炎血栓性微血管病糖皮质激素与细胞毒(免疫抑制剂)治疗肾脏疾病的临床应用特点较大剂量较长疗程肯定的毒副作用个体化衡量治疗疾病控制减轻蛋白尿副作用发生可能性和承受能力肾脏疾病时应用糖皮质素注意事项严格掌握适应症详细了解病人有无禁忌症遵循疗程和方案密切观察副作用糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因诊断错误，肾病类型对糖皮质激素反应不同存在影响糖皮质激素疗效的合并症，如：感染(有时很隐匿)肾病综合征重度水肿的患者，胃肠道的吸收功能明显减退，口服糖皮质激素的生物利用度明显降低，应在一段时间内改用静脉制剂肝功能异常的患者可换用甲强龙。因治疗剂量甲强龙不增加肝酶诱导，其药物代谢动力学比较稳定：呈既非剂量亦非时间依赖型，故其量／效关系更易于掌握联合使用可能降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝脏代谢)遗传性肾小球疾病联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响GC增加清除%减少清除%甲泼尼龙卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平(哮喘者激素失效)208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素红霉素克拉霉素口服避孕药6050-7050-7050-7050泼尼松龙利福平抗酸药(减少生物利用度)卡马西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕药2750肾功能损伤及血透对糖皮质代谢的影响经肝脏代谢，代谢产物由尿液排出，其排泄基本不受肾功能影响在体内，甲泼尼龙与白蛋白及皮质素转运蛋白形成弱的、可解离的结合(60%)，短时血透丢失量不大谢谢!