二、主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素分解

二、主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素（一）青霉素类（二）头孢菌素类（三）β－内酰胺酶抑制剂（四）大环内酯类（五）林可胺类（一）青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素两种，均含6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核，作用机理均是抑制细菌细胞壁的合成，为繁殖期杀菌剂。优点：杀菌力强，毒性低，价廉物美；天然青霉素缺点：抗菌谱窄、易被胃酸和-内酰胺酶（青霉素酶）水解，金葡菌易产生耐药等缺点。半合成青霉素：耐酸、耐酶、广谱（一）青霉素类1、天然青霉素系从青霉菌的培养液中提取，主要有F、G、X、K和双氢F五种，其中以G最常用（作用最强、性质稳定、产量高）。青霉素G青霉素：又名苄青霉素、青霉素G【理化性质】是从青霉素培养液中提取的一种有机酸，难溶于水，可与碱金属盐离子结合成盐。其钾盐、钠盐为白色结晶粉末，无臭或微有特异性臭，有吸湿性。在水中极易溶解，遇酸、碱和氧化剂等迅速失效，水溶液在室温放置易失效，20万IU/ml，青霉素于30℃放置24h，效价下降56%，而青霉烯酸含量增加200倍，临床应用时要新鲜配制，pH6~6.5时相对最稳定，当pH5或8时，迅速破坏，随着温度的升高，破坏迅速，时间越长，破坏越彻底。青霉素G【药动学】1）不耐酸，内服易被胃酸、酶破坏，仅少量被吸收，肌肉或皮下注射，吸收较快，一般15～30min达到血药峰浓度，故一般静注、肌注或皮下注射，常用剂量有效血药浓度维持3~8h。但在新生仔猪、鸡大剂量内服可达到有效浓度。2）吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的浓度较高；骨骼、唾液和乳汁含量较低。青霉素脂溶性低，进入细胞内的量少，主要分布在细胞外液，但在组织炎症时可达到有效浓度，如脑膜炎时，可通过血脑屏障。3）青霉素在体内的消除半衰期较短，种属间差异小，青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易被破坏，主要以原形从尿中排出，在尿中80％的青霉素由肾小管排出，20％作用通过肾小球滤过。部分药物如丙磺舒、磺胺药、阿司匹林等可抑制青霉素的肾小管分泌，提高其血药浓度，延长其半衰期；还可由乳中排泄，故需弃奶。青霉素G【药理作用】属窄谱杀菌性抗生素。1）对敏感菌有强大杀菌作用，低浓度抑菌，高浓度杀菌。对大多数G+、G-球菌、G+杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏感，常作为首选药。人医对密螺旋体、梅毒螺旋体、钩端螺旋体、奈瑟菌（淋病）有较高活性。对青霉素敏感的细菌主要有：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、李氏杆菌、产气荚膜杆菌、牛放线杆菌和钩端螺旋体等。2）对G-杆菌、支原体作用很弱。3）对结核分枝杆菌、病毒、立克次氏体完全无作用。4）抗菌作用不受脓血及组织分解产物影响。5）仅对繁殖期细菌有作用，而对静止期无作用。6）哺乳动物细胞无细胞壁，故对动物毒性小。青霉素G【作用机理】抗菌作用都在于通过阻碍细菌细胞壁的合成呈现强烈的杀菌作用，而对于已形成细胞壁的细菌无抗菌作用。对生长旺盛的敏感菌特别有效，而对代谢受到抑制的细菌的作用效果差；故不宜与抑菌药联合应用。和其它青霉素的抗菌作用机理完全相同，是阻碍细菌细胞壁的肽多糖层的交联链形成。β-内酰胺类能与细菌胞质膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，各种PBPs的功能并不相同，分别起转肽酶、羧肽酶及内肽酶等作用，β-内酰胺类抗生素与它们结合后，其活性伤失，造成敏感菌内黏肽的交联受到阻碍，细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使胞外的水分不断渗入菌体内，引起菌体膨胀变形，加上激活自溶酶，使细菌裂解死亡。青霉素G【耐药性】细菌一般不易产生耐药性，如溶血性链球菌对青霉素的敏感性至今很少改变，但耐药金色葡萄球菌除外（耐药金色葡萄球菌能产生大量-内酰胺酶，使青霉素的-内酰胺环水解为青霉噻唑酸，失去抗菌活性）。医院内对青霉素耐药的金葡菌已占70~80%，一般认为，当MBC为MIC的32倍以上时，即称此细菌对青霉素有耐药性。对耐药金葡菌，可用半合成青霉素，如氯唑西林、头孢菌素类、红霉素及氟喹诺酮类药物治疗。青霉素G【应用】主要用于青霉素敏感菌所引起的各种感染。G+球菌：如链球菌、葡萄球菌、乳房炎（每个乳室10万IU灌注）、子宫内膜炎、化脓性腹膜炎、猪淋巴脓肿、关节腔内注入治疗关节炎和创伤感染G+杆菌：炭疽、猪丹毒、放线菌、肾盂肾炎、膀胱炎、恶性水肿等，钩端螺旋体病，梅毒螺旋体病等还内服用于治疗禽巴氏杆菌病及鸡球虫病并发的肠道梭菌感染。治疗破伤风+抗破伤风血清一般2次/d，严重4~6h给药一次，根据病情，给药方式很灵活，如肌注、静注、乳房灌注、封闭。青霉素G【不良反应】青霉素的毒性小。1)局部刺激，主要与金属盐离子有关，K较Na刺激性强；2）过敏反应，临床主要症状表现为流汗、兴奋、不安、肌肉震颤、呼吸困难、心率加快、站立不稳，有时见荨麻疹，表现眼睑、头面部水肿，阴门、直肠肿胀和无菌性蜂窝织炎等，严重时休克抢救不及时可导致迅速死亡。因此在用药后应注意观察，若出现过敏反应，应立即对症治疗，严重静注肾上腺素必要时加用糖皮质激素和抗组胺药，增强或稳定疗效。青霉素可降解为青霉噻唑酸和青霉烯酸，青霉噻唑酸可进一步聚合成青霉噻唑酸聚合物→再与多肽或蛋白结合→青霉噻唑酸蛋白→属于速发型过敏原→引发过敏反应；3）避免大剂量推注，以免引起高血K症不良反应；4）对少数有凝血功能缺陷的患畜，大剂量应用青霉素可扰乱血凝机制，而导致出血倾向。青霉素G【药物相互作用】1）、丙磺舒、阿司匹林、保泰松、磺胺药对青霉素排泄有阻滞作用，合用可升高青霉素类血药浓度。2）、氯霉素类、红霉素类、四环素类等抑菌剂可对青霉素的杀菌活性有干扰，不宜合用。3）、重金属离子尤其Cu、Zn、Hg、醇、酸、氧化剂、还原剂及呈酸性的葡萄糖或注射液都可破坏青霉素的活性，禁忌配伍。4）、青霉素与某些药物，如两性霉素、盐酸林可霉素、盐酸土霉素、盐酸四环素、B族以及Vc不宜混和，因可产生浑浊、絮状物或沉淀青霉素G【注意】1）、宜新鲜配制，必须保存时，应置冰箱中，且宜当天用完。2)、虽然毒性低，但少数仍可发生过敏反应，严重出现过敏性休克。3)、休药期弃奶期3d1mg青霉素钠=1667IU1mg青霉素钾=1559IU长效青霉素为了克服青霉素G钠（钾）盐在动物体内的有效血药浓度维持时间短，每天注射3～4次的缺点，制成了一些难溶于水的青霉素胺盐，肌注缓慢吸收，维持时间较长，称青霉素长效制剂。如：普鲁卡因青霉素、苄星青霉素（长效西林）。普鲁卡因青霉素用于轻度感染或慢性感染，或作维持剂量用；不能用于危重感染。苄星青霉素（长效西林）用于需长期用药的疾病如牛肾盂肾炎、肺炎、子宫炎、复杂骨折及预防运输时呼吸道感染等。奶的废弃期3d。（一）青霉素类2、半合成青霉素由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点，因此，是以青霉素的母核6－APA为基本结构，经过化学修饰改变天然青霉素G的侧链合成的具有耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品种的半合成青霉素；但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。临常用的有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林等耐酶，对耐青霉素的金色葡萄球菌有效；氨苄西林、卡巴西林、阿莫西林不仅对G＋菌有效，对G-菌也有杀灭作用。苯唑西林（Oxacillin）又名苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ，为半合成的耐酸、耐酶青霉素，对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌有效，但对青霉素敏感菌株的杀菌作用不如青霉素。主要用于对青霉素耐药的金色葡萄球菌感染，如败血症、肺炎、乳腺炎、烧伤创面感染等。氯唑西林(Cloxacillin)Na盐又名邻氯青霉素为半合成，有较强的吸湿性。耐酸耐酶，作用类似苯唑西林，优点是内服或肌注均比苯唑西林吸收好，血药浓度高。对青霉素耐药的菌株有效，在苯环上增加的氯离子使体外抗葡球菌活性大大增强，尤其是对耐药金葡菌有很强的杀菌作用，故称为“抗葡萄球菌青霉素”。适应症：骨、皮肤、软组织葡菌感染，亦可用于牛乳腺炎。注意：1、与黏菌素甲磺酸钠、硫酸卡那溶液混合即失效。2、适用于内服和乳腺内投药。3、乳腺灌注给药休药期牛10d、奶废弃期2d氨苄西林（Ampicillin）又名氨苄青霉素、氨比西林。【药动学】耐酸、不耐酶，内服或肌注均易吸收。单胃动物吸收的生物利用度为30％～55％，反刍动物吸收差，绵羊内服吸收的生物利用度为2.1%，肌注吸收接近完全（＞80%）。吸收后分布到各组织，其中以胆汁、肾、子宫等浓度高；其血清蛋白结合率比青霉素低。主要由尿和胆汁排泄。【药理作用】对大多数革兰氏阳性菌的效力不如青霉素；对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌和巴氏杆菌等均有较强作用，与氯霉素、四环素相似或略强，但不如卡那霉素、庆大霉素和多黏菌素。对耐药的金色葡萄球菌、绿脓杆菌无效。【临床应用】用于敏感菌所致的肺部、尿道感染和革兰氏阴性菌引起的某些感染等，如：驹、犊肺炎，牛巴氏杆菌病、肺炎、乳腺炎，猪传染性胸膜炎，鸡白痢、伤寒等。严重感染时，可与氨基糖苷类抗生素合用以增强疗效。不良反应同青霉素。阿莫西林（Amoxicillin）又名羟氨苄青霉素。【药动学】耐酸，不耐酶。对酸耐受性较氨苄强，但对青霉素酶不稳定。所以内服易吸收，服用同量药物阿莫西林的血药浓度较氨苄血药浓度高1.5～3倍。本品可进入脑脊液，脑膜炎时的浓度为血药浓度的10％～60％。此外，丙磺舒可延缓本品经肾脏排泄。【作用与应用】其作用、应用、抗菌谱与氨苄相似，但杀菌作用快而强，阿穿透细胞壁的能力强，能抑制细胞壁的合成，使细菌迅速成为球形体而破裂溶解，故对多种细菌的杀菌作用较氨苄迅速而强，对肠球菌和沙门氏菌作用较氨苄强2倍。细菌对本品和氨苄有完全的交叉耐药性。临床对呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织及肝胆系统等感染较好，如与强的松等合用治疗猪的乳腺炎—子宫内膜炎—无乳综合症效果极佳。阿莫西林对产-内酰胺酶细菌的抗菌活性可被克拉维酸增加【注意】1）牛内服休药期20d，注射休药期25d，奶4d。2）胃肠道的吸收不受食物影响，为避免呕吐、恶心等胃肠症状，宜在饲后服用。（二）头孢菌素类又名先锋霉素类，为一组以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核的半合成的广谱-内酰胺类抗生素。兽医临床应用不广，仅有头孢噻吩、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢噻呋、头孢匹林等少数品种。根据发现的先后，分为一、二、三和四类头孢菌素。自60年代末以来，研制开发新的头孢菌素类药物一直是抗菌药物研究领域的热点。7-氨基头孢烷酸(7-ACA)（二）头孢菌素类1、【药动学】可内服的头孢菌素类均可从胃肠道吸收，能广泛地分布于大多数的体液和组织中，包括肾脏、肺、关节、骨、软组织和胆囊。第三代头孢菌素具有较好的穿透血脑屏障能力。主要经肾小球滤过和肾小管分泌排泄，丙磺舒可与头孢菌素产生竞争性颉抗作用，延缓头孢菌素的排出。肾功能障碍时，半衰期显著延长。2、【药理作用】头孢菌素抗菌谱与广谱青霉素相似，对G+、G-和螺旋体有效G+G-绿脓杆菌-内酰胺酶第一代强于2、3、4代作用较差无效敏感第二代≤第一代较一代↑无效较耐第三代较1、2代弱较二代↑有效很高耐受力第四代较3略强，如金葡与三代类似高度稳定杀菌机制与青霉素相同，特点表现为：对-内酰胺酶稳定性较青霉素高，抗菌谱比青类广，抗菌作用比青强，过敏反应比青类少等。第一代头孢菌素对G+菌（包括耐药葡萄球菌）的作用强于第二、三、四代，对G-菌的作用则较差，对绿脓杆菌无效。第二代头孢进一步提高了对-内酰胺酶的稳定性和加强对阴性杆菌的作用，对G+的作用与第一代相似或略有减弱，部分药物对厌氧菌有效，但对绿脓杆菌无效第三代头孢菌素对G-菌作用比第二代更强，尤其对绿脓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌有很好的作用；抗菌谱广，但对G+菌的作用比第一、二代弱；对-内酰胺酶有很高的耐受性、对细菌外膜穿透力强、血清和组织药物浓度高，有效浓度维持时间长的药物。第四代头孢菌素除具有第三代对G-菌