药理学――人工合成抗菌药

人工合成抗菌药SynthesizedAntibiotics喹诺酮类,quinolones磺胺类及磺胺增效剂甲氧苄啶,sulfonamidesandtrimethoprim(TMP)硝基呋喃类,nitrofuransSynthesizedAntibiotics第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹诺酮类第一节喹诺酮类含氟的喹诺酮统称为氟喹诺酮喹诺酮类结构G-1萘啶酸nalidixicacid1962,theUSG-2吡哌酸pipemidicacid1970sG-3，G-4氟喹诺酮类fluoroquinolones1980S具有4-喹诺酮基本结构-喹诺酮类,quinolones对G-有活性，对G+无活性或活性低泌尿道、肠道感染疗效差、耐药性强广谱杀菌口服有效、副作用小，耐药性相对较弱氟喹诺酮类（fluoroquinolones)6-F•抗菌作用增强，对金葡菌有活性7-Piperazine（哌嗪）•对金葡菌和铜绿假单胞菌作用↑7-Piperazine-CH3•脂溶性↑，肠道吸收↑，细胞穿透性↑，t1/2↑8-F•进一步↑肠道吸收和↑t1/2杀菌剂，具有较长PAE。抗菌谱广，作用强，组织渗透性好：Anti-bacterialSpectrum抗谱菌G-3：G-、G＋球菌、结核杆菌；G-4：曲伐沙星（肝毒，停生产），莫西沙星，克林沙星。对G＋球菌、厌氧菌显著强于G-3，对军团菌、支原体、衣原体也有效。G-：Inhibitinggyrase(DNA回旋酶)G+：Inhibitingtopoisomerase(拓扑异构酶)MainMechanismG-：抑制DNA回旋酶（拓扑异构酶II）G+：抑制拓扑异构酶IVDNA解链酶使正超螺旋DNA转变为负超螺旋DNA哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，故喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应少。喹诺酮类的作用靶酶stabilizePositivenodebreakbacksegmentresealbreakonfrontside312(+)(–)(–)(–)(–)stabilizePositivenodebreakbacksegmentresealbreakonfrontside312(+)(–)(+)(–)(–)(–)(–)(–)•药物抑制DNA回旋酶（gyrase），影响DNA复制导致细菌死亡。G-菌•quinolones在高浓度时对拓扑异构酶Ⅳ（topoisomerase）有抑制作用。G+菌Mechanism真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，药物对人类拓扑异构酶Ⅱ影响小。喹诺酮类作用于细菌DNA回旋酶之一的拓扑异构酶的A亚基，使其DNA的合成受到干扰，导致细菌死亡而呈杀菌作用。Resistancemechanisms细菌DNA螺旋酶改变细菌细胞膜孔蛋白通道改变通过菌体内泵出系统将药物排出保护作用靶位或产生灭活酶喹诺酮类药物交叉耐药性，与其它药物间无交叉耐药性耐药性迅速增长Absorption•大部分品种口服吸收迅速而完全。可络合Ca2+、Mg2+、Zn2+等。Distribution•血浆蛋白结合率低，分布广泛。pefloxacin、nofloxacin和ciprofloxacin可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。levofloxacin具有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效浓度。Metabolismandexcretion•大多数主要以原形经肾排出。ofloxacin和ciprofloxacin在胆汁中的浓度可远远超过血浓。rufloxacin的t1/2最长，可达30h，而nofloxacin和ciprofloxacin则较短。Clinicalapplications,临床应用泌尿生殖道：尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道炎和宫颈炎;肠道:腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾;伤寒呼吸道:可替代Macrolide用于嗜肺军团菌等军团菌感染以及细胞内分支杆菌感染;骨骼系统:G-杆菌引起骨髓炎和骨关节感染；皮肤软组织：G-杆菌引起五官科感染和伤口感染其他：pefloxacin可治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。ADRGastrointestinal消化道Centralnervoussystem中枢Allergicreaction变态反应Cartilagedamage软骨组织损伤Others其他Gastrointestinalreaction,消化道反应•最常见。•恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻、便秘、食欲减退……ADR-1Centralnervoussystemreaction•头晕、头痛、情绪不安、烦躁、失眠、眩晕多见。•严重时可发生复视、色视、抽搐、神志改变、幻觉等精神反应。幻觉和抽搐等主要见于合用theophylline或NSAIDs时，因可加强本类药物抑制GABA与受体结合的作用。•有癫痫或其他CNS疾病史者慎用。ADR-2Allergicreaction，变态反应•皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿；•偶见过敏性休克；•个别患者出现光敏性皮炎，服用sparfloxacin(司帕沙星),lomefloxacin(洛美沙星)多见。ADR-3Notsuitableforchildren,pregnantandlactatingwomen不宜用于儿童、孕妇和哺乳妇女。Ciprofloxacinandnorfloxacin较少发生且可逆。幼年动物发现。Cartilagedamage，软骨组织损伤ADR-4Others,其他•心脏毒性：使得心脏病患者Q-T间期延长•偶可出现肌无力、肌肉疼痛严重的关节疼痛和炎症等，偶见血清转氨酶、碱性磷酸酶、血清淀粉酶、血尿素氮和血肌酐值升高等。ADR-5光毒性氟喹诺酮类药物最为关注的不良反应之一在无害的日光照射强度下产生异常的皮肤反应，表现为：在日照部位出现红斑、丘疹、水肿、脱屑和小水泡，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。可在药物首次使用时发生，停药几周内能够恢复。发生率和严重性与光照剂量和体内光敏性物质的量有关，而与免疫系统无关。氟喹诺酮类药物光毒性的产生与日光中UVA过度照射有关。Howtoreducetheincidenceofadversereactions如何减少不良反应的发生利用PAE治疗，减少毒副作用。Commonlyuseddrugs常用药物诺氟沙星（Norfloxacin,氟哌酸）环丙沙星,Ciprofloxacin氧氟沙星(氟嗪酸),Ofloxaxin左氧沙星,Levofloxacin洛美沙星,Lomefloxacin第一个氟喹诺酮类药物-诺氟沙星（Norfloxacin,氟哌酸）•广谱高效，在低浓度对G+和G-均呈杀菌作用；•大多数厌氧菌对其耐药；•主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，也可用于呼吸道、皮肤及软组织和眼部感染等。口服易吸收，血药浓度高而持久，不良反应少而轻微体内分布广，痰液中浓度较高，胆汁中浓度高，经肾排泄高效广谱，对G+(包括MRSA)、G-(包括铜绿假单胞菌)均有较强作用。用于呼吸道、尿路、肠道、骨和关节、耳鼻喉和眼、皮肤和软组织感染。氧氟沙星(氟嗪酸),Ofloxaxin左氧沙星,levofloxacin(来立信、可乐必妥)口服吸收快而完全痰中、胆汁中浓度高，可用于胆道感染抗菌作用强不良反应少而轻微氧氟沙星ofloxacin（氟嗪酸）体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中最强抗菌谱广用于对其他抗菌药物耐药的G-杆菌所致的感染环丙沙星ciprofloxacin环丙沙星,Ciprofloxacin希普辛、希复欢目前应用最广泛的喹诺酮类。体外抗菌活性最强。广谱高效：耐药金葡菌和铜绿假单胞菌、产青霉素酶淋球菌、产酶流感杆菌均有良效，对氨基苷类、第三代头孢类耐药的菌依然敏感。用于全身感染如呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织、前列腺炎；流脑、化脓性胸膜炎。血药浓度低，宜静滴。Bayer公司研制，1999年首次在德国上市，2002年在我国上市。限用于耐青霉素的肺炎链球菌所致呼吸道感染。莫西沙星moxifloxacin（拜复乐）百时美施贵宝公司开发的药物，于1999年获得美国FDA批准上市。2003年在中国上市。显著特点：几乎没有潜在的光毒性。对慢性复杂性呼吸道感染的有效率高。加替沙星gatifloxacin（莱美清）洛美沙星,Lomefloxacin体内抗菌活性强于诺氟沙星（Norfloxacin）和氧氟沙星（ofloxacin）。口服吸收好，生物利用度高，血药浓度高而持久，体内分布广，但几乎不进脑脊液。用于下呼吸道、泌尿道、尿路感染和前列腺炎光敏反应常见，甚至无阳光照射也可发生。氟罗沙星,Fleroxacin体外抗菌活性略小于环丙沙星，体内抗菌活性最强口服吸收好，生物利用度高达90％体内分布广不良反应发生率高司帕沙星,Sparfloxacin体外抗菌活性略小于环丙沙星（Ciprofloxacin），体内抗菌活性则强于其。半衰期达17h。对耐药结核菌有效。光毒性。抗酸药可减少其吸收依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性药物相互作用商品名通用名对照商品名通用名产地拜复乐莫西沙星片德国拜耳（拜耳医药保健分装）左克针左氧氟沙星注射液扬子江药业集团有限公司可乐必妥片左氧氟沙星片第一制药（北京）有限公司来立信左氧氟沙星片浙江医药股份有限公司新昌制药厂莱美清加替沙星注射液重庆莱美药业乐来加替沙星氯化注射液浙江京新药业股份有限公司乐派加替沙星氯化注射液江苏恒瑞医药股份有限公司利欧加替沙星氯化注射液浙江尖峰药业有限公司1932，G.DoMark→prontosil（百浪多息）1936，Trefouel→sulfonamide1940s，penicillin等出现，应用下降1960s，甲氧苄氨嘧啶（TMP）磺胺类及磺胺增效剂甲氧苄啶,sulfonamidesandtrimethoprim基本结构：对氨基苯磺酰胺活性基团：游离氨基磺胺类磺胺类药物发现历史20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾病则束手无策；1932年：现代医学进入化学医疗的新时代；格哈德·多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家)百浪多息(桔红色化合物)对氨基苯磺酰胺(磺胺)抑菌第一类人工合成的防治全身细菌感染的有效化疗药物；1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。Antibacterialspectrum，抗菌谱TMP抗菌谱与sulfonamides相似而较强。广谱抑菌,敏感菌有:多数G+、G-球菌，大部分G-杆菌。较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌。少数真菌、衣原体（沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体）、放线菌、肺囊虫、原虫（疟原虫、弓形体）等。抗菌谱广：对广泛的G+、G-细菌有作用；但近年耐药株（如多数脑膜炎奈瑟球菌、志贺菌、大肠埃希菌）普遍，这类感染已不选用；仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病、对青霉素过敏者预防链球菌感染及风湿热复发Antibacterialspectrum，抗菌谱TMP抗菌谱与sulfonamides相似而较强磺酰胺基上的R1被杂环取代，抗菌作用增强，口服易吸收，如磺胺嘧啶、长效磺胺、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰等。磺酰胺基上的R2被游离氨基取代，得到口服难吸收而用于肠道感染的磺胺米隆、柳氮磺胺吡啶等。第二节磺胺类结构特点共同的母核：对氨基苯磺酰胺对位氨基为抗菌活性必需基团PABA,对氨苯甲酸SMZ,磺胺甲噁唑对氨基苯磺酰胺SD,磺胺嘧啶NHSO2NHR2R241NH2SO2NHONCH3NH2COOHNH2SO2NHNNpteridine+PABAtetrahydrofolicacidglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamidesp