儿童伯基特淋巴瘤的诊治

概述11.年龄范围：0-18岁；2.原发于淋巴结及其他器官淋巴组织的恶性肿瘤；3.在儿童恶性肿瘤中，淋巴瘤发病率为第三位，仅次于白血病和颅内肿瘤；4.国际上儿童淋巴瘤的总体的5年无病生存率已达70%以上；5.我国仍相对落后，诊断和治疗水平相差较大。儿童非霍奇金淋巴瘤概述26.儿童淋巴瘤在组织学、临床表现、治疗策略、化疗方案及预后均与成人淋巴瘤有所不同；7.需了解病理、分期、危险度分组、免疫表型、细胞遗传学等情况；8.采用现代治疗方法：儿童NHL治愈率达70%-80%（局限期90%，广泛期70%）病理分型3儿童NHL主要的组织类型:1.伯基特淋巴瘤（40%）2.淋巴母细胞淋巴瘤（30%）3.弥漫大B细胞淋巴瘤（20%）4.间变大细胞淋巴瘤（10%）分期4常用的AnnArbor分期不合适于儿童NHL，主要有以下几个原因：①不能恰当地反映预后，如原发部位局限但有早期、非邻近播散特点的纵隔淋巴母细胞性淋巴瘤，在AnnArbor分期中为Ⅰ期，与其临床行为不符。②儿童NHL结外侵犯常见，而Ⅲ期淋巴结侵犯少见分期5鉴于AnnArbor分期的缺陷，目前广泛被接受的是StJudeStagingSystem。此分期系统将原发部位和肿瘤侵犯范围结合起来共同考虑，更能客观的反应儿童NHL的预后。分期（TheStJude/Murphy）圣裘德/墨菲分类78910儿童NHL与成人NHL不同之处儿童NHL(＜18岁)成人NHL病理类型伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、DLBCL、ALCL滤泡淋巴瘤、DLBCL、外周T细胞淋巴瘤临床分期St．Jude分期系统原发于胸腔内（纵隔、胸膜、胸腺）、广泛原发腹腔病变、脊椎旁或硬膜外肿瘤为Ⅲ期AnnArbor分期治疗方案根据不同病理、不同分期和危险因素选择不同强度治疗方案（5-8种常用化疗药物）以CHOP为主方案治愈率局限期90-100%广泛期70-85%50%左右12Burkitt淋巴瘤的相关知识概述临床表现诊断病理治疗Burkitt淋巴瘤的相关知识肿瘤溶解综合征大剂量MTX特殊治疗手段化疗后易出现概述伯基特淋巴瘤（BurkittlymphomaBL），是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤,占全部NHL的3-5%，占儿童NHL的40%分流行区及散发区，流行区与EB病毒有关，散发区与EB病毒无关。流行区常累及下颌骨。散发区常广泛浸润腹内及骨髓。腹部是散发区伯基特淋巴瘤最常见的侵犯部位（占90%）。15概述因肿瘤倍增时间短于3天，肿瘤常迅速增大，累及唾液腺、甲状腺、心脏、乳房、卵巢等，侵犯部位以面部最多见(70％)，其次为腹腔(50％)及中枢神经系统(30％)受累广泛期有高危肿瘤溶解综合征和高尿酸性肾病；16临床表现面部表现可为局部肿块，面部畸形，牙齿松动、眼球外突等腹部受累以肾为主，卵巢次之，腹腔脏器受累后，约一半的人出现腹水，其内可找到瘤细胞中枢神经系统侵犯最常见的是脑膜侵犯，其次是颅Ｎ、大脑、脊髓侵犯等，表现可为截瘫、感觉障碍、大小便失禁等发病部位18诊断组织活检免疫学细胞分型肿瘤细胞核型检查EBV壳抗原的抗体滴度19病理Burkitt淋巴瘤是一种高度侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有非常高的细胞增殖率，增殖指数几乎是100％。镜下肿瘤细胞为形态单一的淋巴样细胞，“满天星”主要是由分散的易染体的巨噬细胞包含凋亡的肿瘤细胞，分裂相细胞多见。EBV壳抗原抗体全部阳性，且滴度高(1:640达80％)。组织学特点：中等大小的、相对单一形态的淋巴样细胞弥漫性浸润，瘤细胞间有散在的巨噬细胞吞噬核碎片，形成所谓满天星图像，分裂像多见21EBV感染EBV最先是从BL细胞株中分离发现的，因此人们认为BL的发病与EBV感染有关。EBV是一种亲人类淋巴的疱疹病毒，在体外能强有力的把正常B细胞转化为淋巴母细胞，在BL的发病率中有重要作用。在细胞内，EBV与CD21黏附，通过抗原-抗体-补体复合物通过经典途径参与B细胞的激活。通过这种途径转化的B细胞在形态上与抗原或有丝分裂原激活的淋巴母细胞相似，能够分泌一系列细胞因子和免疫球蛋白。在功能上，细胞表面标记分析表明BL细胞（I型BL细胞株）表达CD10和CD77，但不表达与有丝分裂原诱导转化相关的活化标记和细胞黏附分子；而非肿瘤细胞起源的EBV转化的淋巴母细胞样细胞株（LCLs）的表达情况却与之相反。在EBV感染的急性期，血液中出现一些杀灭了EBV感染的T细胞和其他免疫效应细胞的一些非典型性细胞。EBV感染的患者中并非每个人都必发流病，流行性BL和地方性BL的EBV阳性率分别为97%和30%，因此，EBV感染并不是BL发生的必须条件。23免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、SmIg+、TdT-、该类细胞主要是CD20阳性和CD79A阳性，通常共表达CD10和Bcl-6，但Bcl-2通常阴性，ki67(+)≥99%24细胞遗传学和分子生物学1.t(8;14)(q24;q32)异位，发生在70-80％的患者；2.t(2;8)(p12;q24)andt(8;22)(q24;q11),异位发在在10-15％的患者；3.三个易位的分子后果是使myc基因的异常表达，主要是高水平的表达。标记EBV-BanW探针瘤细胞胞浆内及核内有EB病毒感染26治疗化疗BL是能用化疗治愈的恶性肿瘤，现已明确BL的治疗应以化疗为主，包括全身化疗和中枢神经系统预防/治疗两方面放疗曾与化疗联合，治疗早期BL以及预防中枢神经系统受侵，但并未证实对生存有益，不作中枢和睾丸预防照射。手术仅用于瘘、穿孔、出血等并发症的处理27治疗效果BL对化疗很敏感，是可被化疗治愈的肿瘤。大部分Burkitt淋巴瘤可经强烈短程的化疗而治愈，复发患者治疗效果差，仅少数患者可经骨髓移植或大剂量化疗而治愈不良的预后因素：散发区发病、成人、病理分期晚、LDH高、骨髓受侵及HIV阳性B淋巴细胞型NHL推荐治疗方案-BFM90/95适应症：（1）未治成熟B细胞型NHL（Burkitt’s型淋巴瘤、弥漫大B细胞型、纵隔/胸腺原发大B细胞型）；（2）各脏器功能正常；（3）无先天性免疫缺陷病、无器官移植史、非第二肿瘤。28危险分组：R1组:手术已完全切除肿块的I、Ⅱ期；R2组:手术未完全切除I、Ⅱ期；LDH500U/L的Ⅲ期；R3组:LDH在500-1000U/L的Ⅲ期；Ⅳ期和B细胞性白血病并LDH1000U/L且无中枢浸润；R4组:Ⅳ期和B细胞白血病并LDH≥1000U/L，和(或)中枢浸润。29Treatmentstrategy.方案及剂量---方案A药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5异环磷酰胺800mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤1g/m2/4hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5阿糖胞苷150mg/m2/q12h/1hd4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg方案及剂量---方案B药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5环磷酰胺200mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤1g/m2/4hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5多柔比星25mg/m2/d/1hd4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg方案及剂量---方案AA药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5异环磷酰胺800mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤5g/m2/24hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5阿糖胞苷150mg/m2/q12h/1hd4-5鞘注*d1，5*鞘注药物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg方案及剂量---方案BB药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5环磷酰胺200mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤5g/m2/24hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5多柔比星25mg/m2/d/1hd4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg方案及剂量---方案CC药物剂量用药时间（第X天）地塞米松20mg/m2/dd1-5长春地辛3mg/m2/dd1依托泊苷100mg/m2/q12h*5次d3-5阿糖胞苷3g/m2/3h/q12h*4次d1-2鞘注*d5*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg长春地辛不适用于R1组方案与剂量---鞘内化疗年龄MTXAra-cPDN＜12个月12-36个月＞36个月69≤121525305810鞘内化疗剂量（mg）注：脑膜肿瘤浸润者隔天鞘注直至正常，接着每周2次，再每周1次，共8次分四个危险度分组；将大剂量Ara-C加入中危方案；低危组MTX剂量改为1g/m2，滴注时间缩短为4h；随机研究结果证实：局限期患者MTX1g/m2滴注时间缩短为4小时，降低毒性且不影响生存率；广泛期患者HD-MTX5g/m2滴注时间从24小时缩短为4小时，生存率明显低于输注时间为24小时患者。B-NHLBFM-95方案与90方案区别治疗方案Burkitt淋巴瘤常用的化疗方案LDH正常的病例为低危组其他病例为高危组（骨髓或中枢神经系统受侵）低危组患者应用CODOX-M方案3个疗程高危组患者应用CODOX-M/IVAC交替方案4个疗程美国CNI的89-C-41方案39治疗方案Hyper-CAVD:周期1和2轮替共8个疗程周期1：C:环磷酰胺300mg/m2,1/12h×6次,d1-d3(联用美斯那)A:阿霉素50mg/m2,d4V:长春新碱2mg/d,d4,d11D:地塞米松40mg/d,d1-d4,d11-d14鞘注甲氨蝶呤12mg,d2,鞘注阿糖胞苷100mg,d7周期2：甲氨蝶呤1000mg/m2,d1(甲酰四氢叶酸解救)阿糖胞苷3000mg/m2,1/12h×4次,d2、d3鞘注甲氨蝶呤12mg,d2,鞘注阿糖胞苷100mg,d7预防性鞘内注射：Ara-C+MTX预后40根据BL的生物学特点，化疗应采用高强度、短疗程的治疗方案，剂量强度与预后相关当采用改进后与儿童相似的高强度、短疗程的常规化疗方案，成人和儿童的疗效相当加强全身化疗的强度，特别是增加易透过血脑屏障的药物如Ara-C和MTX的剂量，结合预防性鞘内注射，可以提高患者的治愈率即使晚期病人，包括骨髓和中枢神经受累的病例，采用大剂量化疗也可能治愈BL复发常发生在诊断后一年内，病人2年不复发可视为治愈