心血管系统药

第八章心血管系统药物学习目标掌握：心血管系统药物的分类；洛伐他汀、硝酸异山梨酯、硝苯地平、地尔硫zaozi1、普萘洛尔、可乐定、酚妥拉明、卡托普利、氯沙坦、呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯、美西律、胺碘酮、米力农、肾上腺素、麻黄碱的化学结构、理化性质和用途；儿茶酚胺类理化通性。熟悉：上述各类典型药物以外的其他药物结构特点和用途；钙通道阻滞剂、β受体拮抗剂在心血管疾病的应用范围；儿茶酚胺类药物化学稳定性及制剂使用贮存过程的防变质措施。了解：各类药物的作用机制、研究进展；硝酸酯类的安全性；RAAS与高血压的关系；强心苷类的毒性；肾上腺素能受体的分类及其生理功能。授课内容第一节调节血脂药物第二节抗心绞痛药第三节抗高血压药第四节抗心律失常药第五节强心药第六节肾上腺素能药物心血管系统包括心脏、血管及血液，系统受多种调节系统控制，如植物神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和体液等调节，其中任何一个环节出现问题，都会导致心血管疾病的发生。由于心血管疾病病变部位广泛、病变种类多样、病变患者众多，因此是一类严重危害人类健康的疾病，包括高血脂、心绞痛、心律失常、高血压和心力衰竭等，是目前人类死亡的首因，成为名副其实的人类健康“头号杀手”。第一节调节血脂药物按作用机制分类一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药（一）概述一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶为体内胆固醇生物合成的限速酶HMG-CoA还原酶抑制剂类药物选择性地抑制该酶活性，从而阻断体内胆固醇合成。本类药物是调血脂药研究的一个突破性进展。第一代洛伐他汀HCH3H3COH3COOCH3HOOHCH3H3COH3COOHOOHHHHHHH3CCH3HCH3OH3COOHH3CHOOOHHO普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀第二代第三代NH3CCH3FOHOHOOHNH3CNHOCH3FOHOOHOH阿托伐他汀（二）典型药物洛伐他汀HCH3H3COH3COOCH3HOO化学名：（S）-2-甲基丁酸（4R,6R）-6-[2-[（1S,2S,6R,8S,8αR）-1,2,6,7,8,8α-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味，略有引湿性；在三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在乙腈或乙醇中略溶，在水中不溶；在230nm、238nm、246nm的波长处有最大吸收（乙腈）。本品是前体药物，结构中具有内酯环，口服后可被水解为较稳定的β-羟基酸而显效。体外内酯环也不稳定，在酸性或碱性溶液中可迅速水解为β-羟基酸。洛伐他汀内酯环上的羟基在与空气中的O2发生氧化反应，生成吡喃二酮衍生物，光照促进其氧化。侧链酯键由于空间位阻效应而较稳定，不易水解。本品能降低血中胆固醇，并能增加HDL，用于高胆固醇血症为主的高脂血症。不良反应较少且轻微。阿托伐他汀化学名：[R-（R*,R*）]-2-（4-氟苯基）-β,δ-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[（苯胺基）羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。NH3CNHOCH3FOHOOHOH体内代谢：主要由细胞色素P450代谢，代谢为邻羟基、对羟基化衍生物及各种β-氧化物，原药及代谢物在肝脏和肝脏外代谢后98％随胆汁排出。半衰期为20~30h。本品临床常制成钙盐使用，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症；防治冠心病和脑中风。阿托伐他汀HMG-CoA还原酶抑制剂的发现和发展过程简介上世纪七十年代初，日本科学家在霉菌代谢物的研究中意外地发现了一种物质，该物质能抑制HMG-CoA还原酶的活性，显著降低胆固醇水平，该物质后来命名为美伐他汀（mevastatin）。美伐他汀的发现，是人类调血脂药物研究的一个里程碑。各国投入大量的人力和物力开发HMG-CoA还原酶抑制剂。在短短的十几年时间里，硕果累累，开发出了十几个目前临床常用药物。其中洛伐他汀是由美国默克公司开发的首个上市的他汀类药物。二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药（一）苯氧乙酸类1.概述胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为原料，因此人们合成了大量的乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的。最终发现苯氧乙酸类衍生物有较强的降低胆固醇的作用。目前临床上常用的本类药物有30多个。ClOOOH3CCH3CH3氯贝丁酯本类药物中最先用于临床的药物，但因不良反应较多，尤其是会造成胆结石，所以目前临床上少用。ClOOOCH3H3CH3C苄氯贝特ClOOOCH3CH3H3CCH3O非诺贝特OCH3CH3CH3H3COHO吉非罗齐非卤代的苯氧戊酸衍生物2.典型药物非诺贝特ClOOOCH3CH3H3CCH3O化学名：2-甲基-2-[4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基]丙酸异丙酯。又名普鲁脂芬。白色或类白色结晶性粉末；在三氯甲烷中极易溶解,在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶；在286nm的波长处有最大吸收（无水乙醇）；mp78℃~82℃。非诺贝特有机氯，经氧瓶燃烧后显氯化物的特征反应。酯结构，因空间位阻大而较稳定。若在醇制氢氧化钾中加热，也可水解。本品主要用于治疗高血脂症，具有明显的降低胆固醇、甘油三酯和升高HDL的作用。（二）烟酸类烟酸是一种水溶性B族维生素（VitPP），临床用于治疗糙皮病。之后发现有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。但烟酸有较大的刺激性，通常将其制成酯的前药使用。烟酸类药物的作用机制与维生素作用无关。OROOROOROOORH3CCH3H3CORO戊四烟酯OROOROOHORONNOHOH3CONR=阿昔莫司环烟酯尼可莫尔烟酸类似物，作用与烟酸相当，但无烟酸的副作用。其他类型调血脂药胆酸排泄促进剂：通过加速胆酸的排泄而降低血中胆固醇的含量，如考来烯胺和考来替泊。不饱和脂肪酸类：临床用于高胆固醇和高甘油三酯血症及减肥，如亚油酸、月见草油等。黏多糖及多糖类：作用以降低血中甘油三酯为主，如藻酸双酯钠、硫酸软骨素A等。第二节抗心绞痛药心绞痛是冠状动脉粥样硬化、狭窄或痉挛，心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起的一种临床综合症。治疗的措施：增加供氧量或减少耗氧量。抗心绞痛药分类硝酸酯及亚硝酸酯类钙通道阻滞剂类β受体拮抗剂类其他类一、硝酸酯及亚硝酸酯类（一）概述硝酸酯及亚硝酸酯类是最早应用于临床的抗心绞痛药物。作用机制：释放血管内皮舒张因子（即NO），使血管平滑肌松弛，血管扩张。故本类药物又名NO供体药物。连续使用硝酸酯类药后易产生耐受性。为防止产生耐受性，用药同时可与富-SH的化合物1,4-二巯基-3,3-丁二醇配伍使用。ONO亚硝酸异戊酯最先用于抗心绞痛药物OOONO2NO2O2N硝酸甘油抗心绞痛本类药物的首选硝酸甘油的剂量与不良反应人们最初试用硝酸甘油治疗心绞痛时发现会出现严重的头疼现象，经过反复临床验证，最终发现问题在剂量方面：仿照亚硝酸异戊酯100～300mg的剂量使用，而硝酸甘油只需0.5～1mg即可，剂量过大则出现上述不良反应。O2NOONO2ONO2O2NOO2NOONO2ONO2ONO2丁四硝酯戊四硝酯硝基增多，作用维持时间延长OOO2NOHHONO2HH硝酸异山梨酯OOHOHHONO2HH单硝酸异山梨酯维持时间仍然较长易透过血脑屏障最大特点：无首过效应，生物利用度达100%（二）典型药物硝酸甘油OOONO2NO2O2N化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯。本品为淡黄色、不透明的油状液体；无臭，味甜。具挥发性和吸潮性。吸潮后成塑胶状。具硝酸酯类的通性：受到撞击或高热时易发生爆炸。酯：在中性和弱酸性条件下较稳定，但在碱溶液中容易水解。鉴别：碱溶液中水解生成硝酸根离子和丙烯醛，前者在硫酸酸性溶液中与二苯胺作用生成深蓝色醌型化合物；后者有恶臭味。本品因首过效应明显，生物利用度仅8%，所以须舌下含服，1~3分钟起效，是预防和治疗各型心绞痛的首选药物。也可用于支气管哮喘、肾绞痛和胆绞痛等。硝酸甘油硝酸异山梨酯化学名：1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯。又名消心痛。OOO2NOHHONO2HH硝酸异山梨酯1.制备山梨醇在硫酸催化下经二甲苯脱水生成二脱水山梨醇，再经硝酸酯化即得。CCCCCH2OHCH2OHHHOOHHHHOHHOH2SO4二甲苯OOHOOHH2SO4HNO3OOO2NOONO22.鉴别本品加水和硫酸，混匀放冷，沿管壁缓缓加入硫酸亚铁试液，液层接界面呈棕色环。注：加水和硫酸是使其水解成硝酸，氧化硫酸亚铁呈棕色。3.稳定性硝酸酯类通性：受热或受到撞击易发生爆炸。本品的结晶有稳定型与不稳定型两种，药用为稳定型。不稳定型放置几天可转变为稳定型。酯：干燥状态较稳定，但在酸、碱溶液中容易水解。4.临床应用本品有扩张冠脉作用，舌下含服用于治疗心绞痛急性发作，口服用于预防心绞痛发作。临床也用于冠状循环功能不全、心肌梗死等疾病的预防和治疗。NO的“前世今生”NO主要来源于煤炭及石油的燃烧、工业产生的废气、汽车的尾气。因NO排放到空气中会污染空气，形成光化学烟雾或形成酸雨，危害人类健康和破坏人类生活环境，所以NO以前一向都是名声不好。但自上世纪80年代中期发现其在体内的生理效应后，NO的境遇完全改变。1992年被著名的Science杂志评为年度“明星分子”，三位美国学者因发现NO是心血管系统的信使分子而获得1998年诺贝尔生理学或医学奖。NO目前在医药界倍受重视，因其不仅具有重大的理论价值，而且还有广阔的应用前景。二、钙通道阻滞剂概述钙通道阻滞剂又称为钙拮抗剂。作用机制：抑制细胞外钙离子内流。是治疗心血管疾病的重要药物：抗心绞痛、抗心律失常和抗高血压。分类二氢吡啶类芳烷基胺类苯并硫氮杂卓类二苯哌嗪类（一）二氢吡啶类共同结构：二氢吡啶环。是使用最早、应用最广、特异性最高、作用最强的钙拮抗剂。临床应用广泛：用于治疗心绞痛、高血压和心律失常等。NHH3CCH3H3COOCH3OONO2硝苯地平NHH3CCH3H3COOOONO2CH3尼群地平NHH3CCH3OOOONO2H3CH3COCH3尼莫地平NHH3CH3COOOOClCH3ONH2氨氯地平典型药物硝苯地平化学名：2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。又名心痛定、硝苯吡啶。NHH3CCH3H3COOCH3OONO2硝苯地平1.性状本品为黄色结晶性粉末；在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶；mp171℃~175℃。2.鉴别本品以丙酮溶解，加20％氢氧化钠溶液，振摇，溶液显橙红色。3.稳定性本品遇光极不稳定，发生光化学歧化反应，降解物均对人体有害，故在生产、储存和使用过程中均应遮光、密封。NHNO2COOCH3H3COOCCH3H3CNNO2COOCH3H3COOCCH3H3CNNOCOOCH3H3COOCCH3H3C氧化光照4.体内代谢首过效应较弱（酯的空间位阻较大），口服几乎完全被肠道吸收，作用维持时间长，达6~7h，作用强大，为硝酸甘油的20倍。在体内经肝代谢，代谢物均无活性，70%~80%由肾排泄。5.临床应用本品有强烈的扩张血管作用。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，为顽固性、重度高血压的首选。化学名：2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。尼群地平NHH3CCH3H3COOOONO2CH3本品为黄色结晶或结晶性粉末；无臭，无味；在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶；mp157℃~161℃。本品加丙酮溶解，加20％氢氧化钠溶液，溶液显橙红色。鉴别反应与硝苯地平相同。本品对光不稳定，遇光易变质。在生产、储存和使用过程中应注意避光。本品为选择性作用于血管平滑肌的钙通道阻滞剂，能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用，可用于冠心病及高血压的治疗，尤其是两种疾病并发的患者。尼群地平化学名：2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯异丙酯。尼莫地平NHH3CC