循环系统药物说明书探讨

1.钙拮抗药盐酸维拉帕米英文通用名称：VerapamilHydrochloride其他名称：奥地迈尔、导搏定、凡拉帕米、盖衡、诺富生、维拉帕米、戊脉安、盐酸异搏定、异博定、异博停、Anpec、Cordilox、Durasoptin、Iproveratril、Isoptin、Isotopin、Manidon、Novopressan、Veraloc、Verapamil。【临床应用】1.口服适用于治疗：(1)心绞痛：包括稳定型或不稳定型心绞痛，以及冠状动脉痉挛所致的心绞痛，如变异型心绞痛。(2)心律失常：与地高辛合用控制心房扑动和心房颤动时的心室率，预防阵发性室上性心动过速的反复发作。(3)肥厚型心肌病。(4)原发性高血压。2.静脉给药适用于治疗快速性室上性心律失常，可使阵发性室上性心动过速转为窦性，或使心房扑动或心房颤动的心室率减慢。【药理】1.药效学本药为钙通道阻滞药，能抑制组织中钙离子的跨膜转运，属Ⅳ类抗心律失常药，同时又有抗心绞痛作用。其药理作用表现为：(1)在心脏：①钙离子内流受抑制可降低窦房结和房室结自律性，减慢房室结前向传导和延长有效不应期，从而产生具剂量依赖性的抗心律失常作用。但本药很少影响房室结的逆向传导以及心房、心室肌和房室间的旁路传导。②钙离子内流受抑制还使心肌细胞在兴奋-收缩耦联中对钙离子的利用降低，影响收缩蛋白的活动，使心肌收缩减弱、心脏做功减少、心肌氧耗减少。通过降低心肌氧耗可治疗劳累性心绞痛。③本药除阻滞钙离子内流外，还可减慢钠离子内流，因此本药的作用机制可以归结为降低慢反应的能力。这一能力可消除折返以及自律性改变引起的室上性心律失常，也能减少窦房结的自主活动，消除由窦房结折返引起的折返性房性心动过速。(2)对血管：钙离子内流受抑制使平滑肌细胞内钙离子的利用降低，收缩蛋白活动受影响，从而使平滑肌松弛、血管张力降低。周围血管张力降低可使动脉压下降、心室后负荷降低。冠状动脉血管张力降低可缓解冠状动脉的痉挛，增加心肌的灌注(对狭窄后组织也可产生作用)，从而有效治疗变异型心绞痛。(3)本药还具有微弱的局部麻醉特性，但对心房、心室或蒲肯野纤维电活动的除极相与复极相均无作用，不具有Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ类抗心律失常药的活性。(4)研究表明，本药还具有抗血小板作用，可能有助于心绞痛的治疗。但这一作用还需进一步评价。(5)曾发现本药对运动诱发的哮喘有保护作用，但并不引起支气管扩张。离体试验提示本药能抑制组胺和过敏反应-慢反应物质(SRS-A)的释放。这一机制及其临床作用尚有待进一步研究。2.药动学本药口服后90%以上被吸收，但生物利用度仅为20%-35%。单剂口服后1-2小时内达峰浓度，作用持续6-8小时。蛋白结合率约为90%(87%-93%)。药物主要在肝内代谢，经首过代谢后仅20%-35%进入血液循环，代谢产物中去甲维拉帕米具有心血管活性(约为维拉帕米的20%)。本药及其代谢产物主要通过肾脏排泄，其中原形药物为3%-4%，另有约9%-16%的药物经消化道随粪便排出。服药24小时内可排出50%的药物，5日内约排出70%。单剂口服的半衰期为2.8-7.4小时，多剂为4.5-12小时。去甲维拉帕米半衰期约为9小时。老年患者的消除半衰期可能延长。肝功能不全者半衰期延长，其中肝硬化患者的半衰期可延长至14-16小时。血液透析不能清除本药。静脉注射后抗心律失常作用于2分钟(1-5分钟)开始起效，2-5分钟达最大效应，作用持续约2小时，血流动力学作用于3-5分钟开始，持续10-20分钟。药物代谢迅速，药-时曲线呈双相，半衰期α相约4分钟，β相为2-5小时。【注意事项】1.禁忌症(1)对本药过敏者。(2)心源性休克患者。(3)严重低血压患者(收缩压＜12kPa)。(4)充血性心力衰竭患者(继发于室上性心动过速而对本药有效者除外)。(5)左心衰竭患者。(6)急性心肌梗死并发心动过缓患者。(7)严重心脏传导功能障碍患者(如Ⅱ或Ⅲ度窦房或房室传导阻滞)。(8)病窦综合征患者(已安装心脏起搏器并行使功能者除外)。(9)预激综合征伴房颤或房扑患者(用本药偶尔可转复为窦性心律，但也可能使更多的心房冲动经旁路进入心室而增加心室率，甚至诱发室颤)。(10)洋地黄中毒者禁用注射剂，以免导致致命性房室传导阻滞(国外资料)。(11)妊娠早、中期妇女。2.慎用(1)心动过缓患者(心率低于每分钟50次)。(2)Ⅰ度房室传导阻滞患者。(3)伴有QRS增宽(＞12秒)的室性心动过速患者。(4)轻度心力衰竭患者(给本药前须先用洋地黄及利尿药控制心力衰竭)。(5)轻至中度低血压患者(本药的周围血管扩张作用可加重低血压)。(6)严重肝功能不全者。(7)肾功能损害者。(8)支气管哮喘患者。(9)进行性肌营养不良患者。(10)颅内压增高患者。3.药物对儿童的影响有报道，非对照性研究提示新生儿使用静脉给药的治疗效果与成人相似，但极少数新生儿和婴儿可发生致命性的严重血流动力学不良反应，故儿童用药须谨慎。4.药物对妊娠的影响(1)本药可通过胎盘屏障，有研究表明，脐带血中的药物浓度为孕妇血药浓度的20%-92%。(2)尚无孕妇用药的经验。因此，妊娠早、中期禁用本药；妊娠晚期用药需权衡利弊。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。5.药物对哺乳的影响本药可经乳汁分泌，乳汁中的药物浓度约为血药浓度的23%，哺乳妇女用药期间应暂停哺乳。6.用药前后及用药时应当检查或监测(1)血压。(2)静脉给药或调整口服剂量时需监测心电图。(3)本药可引起肝细胞损害，长期治疗时须定期检查肝功能。(4)肝或肾功能损害者须严密监测血压、PR间期或药效过量的其他表现。【不良反应】多与剂量有关，常发生于剂量调整时。1.心血管系统(1)可见房室传导阻滞、窦性心动过缓、窦性停搏或心脏停搏；偶见心力衰竭或原有心力衰竭加重、严重的血压下降和(或)直立性低血压。也有用药后出现心悸和心动过速等症状的报道。当血药浓度大于30ng/ml时，可引起心电图PR间期延长，延长程度与血药浓度成正比。此外，使用起搏器的患者在使用本药后可能会出现起搏和感受阈增高。(2)仅在剂量调整不当或已有特定损害时，本药的心血管不良反应可能超过其治疗效应。2.胃肠道常见恶心、腹胀或便秘，偶见呕吐，个别患者出现肠梗阻。3.精神神经系统偶见头痛、眩晕、耳鸣、乏力、失眠、神经衰弱、精神抑郁、精神错乱、脑血管意外以及麻木、麻痹、感觉倒错等感觉障碍等。4.过敏反应偶见红斑、瘙痒、风疹、斑丘疹、肢端红痛症，少见支气管痉挛。有个案报道用药后出现血管神经性水肿和史-约综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)。5.肝脏偶见可逆性氨基转移酶、碱性磷酸酶升高，可能是过敏性肝炎的表现。6.代谢/内分泌系统少见糖耐量减低，个别患者出现泌乳或泌乳素升高。老年患者长期用药偶可出现男性乳房发育，停药后可恢复。7.皮肤偶见面色潮红、皮肤发红，极少见皮肤或黏膜的点状或片状出血(紫癜)。有出现光照性皮炎的报道。8.其他(1)偶见阳痿，罕见肌肉无力或肌肉关节疼痛，静脉给药尚有呼吸衰竭等。(2)可能出现小动脉扩张导致的周围水肿。(3)有用药后出现齿龈增生、齿龈炎及出血的个案报道，停药后可自行消失。[国外不良反应参考]1.血液钙通道阻滞药引起血液系统不良反应罕见。本药有抗血小板作用，但一般无临床意义。2.心血管系统口服可出现低血压(2.5%)、周围水肿(1.9%)、充血性心力衰竭或肺水肿(1.8%)、心动过缓(1.4%)、房室传导阻滞(1.2%)。有报道肥厚型心肌病患者长期口服后可出现窦性停搏、窦性心动过缓伴交界区逸搏心律和房室等位节律分离、Ⅱ度Ⅰ型房室传导阻滞及Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞。预激综合征伴心房颤动或心房扑动患者用药后旁路传导加速，可致心率增快，甚至出现心室颤动、昏厥。也可引起心源性休克、心房颤动、电机械分离等。这些不良反应在静脉给药时更多见。3.中枢神经系统中枢神经系统不良反应较轻微。口服可引起眩晕、头痛、倦怠、嗜睡和疲乏，长期口服可出现感觉异常，表现为冷痛、麻木或烧灼感。4.内分泌系统偶可致血催乳素浓度增高或溢乳，有引起男子乳腺发育的报道。也可引起高血糖、低血糖、血脂异常。5.消化系统常见食欲缺乏、恶心和便秘，还可出现腹泻、腹胀、齿龈增生。也可出现胆汁淤积、黄疸及肝功能异常(如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶及血胆红素升高)。6.泌尿生殖系统许多钙通道阻滞药可引起多尿、尿频、夜尿。本药有引起急性肾衰竭的报道。7.呼吸系统个别患者可出现肺水肿。静脉给药偶见呼吸衰竭。8.眼口服可引起非青光眼患者的眼压改变。9.皮肤可引起荨麻疹、史-约综合征、多形性红斑和剥脱性皮炎。个别患者还可引起头发改变。10.肌肉骨骼系统偶见肌肉疼痛、肌痉挛和关节痛。【药物相互作用】·药物-药物相互作用1.蛋白结合力高的药物，因与血浆蛋白的竞争结合可使本药游离型血药浓度增高。2.西咪替丁能抑制本药经肝脏细胞色素P450的代谢，同时H2受体阻滞后胃内pH值升高，可增加本药生物利用度，使本药血药浓度升高，毒性增强。3.本药可竞争性抑制细胞色素P450代谢，使卡马西平、环孢素、氨茶碱、奎尼丁或丙戊酸等经过同一生物转化途径代谢药物的血药浓度增加，毒性增强。4.本药可降低地高辛的肾脏清除，增加地高辛的血药浓度(此作用与剂量有关)，长期服用可使地高辛血药浓度增加50%-75%。并可明显影响肝硬化患者地高辛的药动学，使地高辛的总清除率和肾外清除率分别减少27%和29%。因此，服用本药时须减少地高辛和洋地黄的剂量。5.房室传导功能与左心室收缩功能正常者，同时口服本药与β-肾上腺素受体阻断药不致引起严重不良反应。但β-肾上腺素受体阻断药使用后几小时内应禁止使用本药注射剂，尤其是左室收缩功能异常患者，将导致急性血流动力学紊乱，对心肌收缩和窦房结及房室结传导功能均会造成明显抑制。有传导功能障碍及心功能不全者两药不宜合用。6.本药与丙吡胺均具负性肌力作用，两者合用可增强本药的负性肌力作用，可能引起房室传导阻滞、心动过缓或增加预激综合征旁路的前向传导速度。合用时应谨慎，给本药前48小时至给药后24小时内不宜使用丙吡胺。7.与血管扩张药、血管紧张素转换酶抑制药、利尿药等抗高血压药合用，降压作用叠加，须小心调整本药剂量以免血压过低。8.心血管造影时，由于造影剂与本药的心血管作用相似，可直接抑制传导和心肌收缩力，并引起周围血管扩张。9.与氟卡尼合用，两者对心肌收缩力、房室传导和复极化有叠加作用。10.动物试验显示吸入性麻醉药可通过减少钙离子内流而抑制心血管活性，本药与其联用时应调整两药剂量以防过度的心脏抑制。11.与减弱肾上腺素能的药物合用，可导致低血压效应增强。12.有报道，本药与阿司匹林合用，出血时间较后者单用时延长。13.与胺碘酮合用，可能增加心脏毒性。14.与酰胺咪嗪合用，可增加后者的作用，加重其神经毒性。15.本药可增加锂的神经毒性。16.本药可增强神经肌肉阻滞药的活性，联合用药时应减少本药和(或)神经肌肉阻滞剂的剂量。17.苯巴比妥、维生素D、苯磺唑酮和异烟肼可通过增加肝脏代谢而降低本药的血药浓度。18.环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松、长春碱酰胺、阿霉素、顺铂等细胞毒性药物可减少本药的吸收。19.利福平可明显降低本药口服的生物利用度。20.麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效。使用本药治疗的高血压患者应避免使用含麻黄制剂。·药物-酒精/尼古丁相互作用本药能减缓乙醇的降解，抑制乙醇的清除，导致血中乙醇浓度增加，毒性增强；此外，乙醇可加强本药的降压效果，使血压过低，故服药期间不宜饮酒。·药物-食物相互作用有报道，葡萄柚汁能升高本药的血药浓度，两者不宜同服。【给药说明】1.本药口服适于治疗心绞痛，但须按患者需要及耐受状况调整剂量。2.静脉注射速度不宜过快，否则可使心脏停搏。必须在持续心电监测和血压监测下，缓慢静脉注射至少2分钟，并应备有急救设备与药品。本药注射液与林格液、5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液均无配伍禁忌。3.本药不改变血清钙浓度，但也有高于正常范围