碳青霉烯类抗生素

碳青霉烯类抗菌药物汇报人：温新潮Contents发展历程1作用机制2用法用量3耐药机制4抗菌活性及药动学比较5碳青霉烯类的发现硫霉素碳青霉烯结构碳青霉烯类发展药物名称英文名称商品名上市时间国家研发公司亚胺培南Imipenem泰能（复方）1985年5月美国Merck帕尼培南Panipenem克倍宁（复方）1994年3月日本Sankyo美罗培南Meropenem美平1995年1月意大利Sumitumo比阿培南Biapenem安信2002年6月日本Wyeth-Laderly厄他培南Ertapenem怡万之2002年4月美国Merck多尼培南DoripenemFinibax2005年9月日本盐野义泰吡培南酯TebipenemPivoxil2009年8月日本明治株社会碳青霉烯类青霉素类结构比较6-APAcarbapenem碳青霉烯类药物的特点•对绝大多数G+与G-、需氧菌与厌氧菌均具有良好的抗菌作用抗菌谱极广•产ESBL菌株所致严重感染的首选药对酶稳定•甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属、粪肠球菌的作用优于头孢噻吩•对于沙雷菌属、不动杆菌、绿脓杆菌、产碱杆菌等的抗菌作用大多优于头孢他啶•各种厌氧菌包括脆弱类杆菌的作用优于甲硝唑、克林霉素和氯霉素抗菌作用强作用机制抑制细胞壁粘肽合成酶(PBPs)的活性细胞壁粘肽合成受阻细菌胞壁缺损细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解菌体膨胀细菌亚胺培南体外抗菌作用对大多数革兰阳性菌、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强抗菌活性；耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等对本品耐药。临床应用敏感细菌所引起的腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎。不适用于脑膜炎的治疗用法用量1~4g/日q6h,q8h或q12hivgtt严禁静脉注射配伍禁忌本品不宜与其他抗菌药物混合后同瓶滴注帕尼培南体外抗菌作用对革兰阳性菌活性略强于亚胺培南，对大多数肠科杆菌细菌的活性与亚胺培南相仿，对大多数厌氧菌具很强抗菌活性，与亚胺培南相仿或略强。屎肠球菌、耐甲氧西林药葡萄球菌对本品耐药。临床应用敏感细菌所引起的血流感染、下呼吸道感染、腹腔内感染、盆腔感染、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、脑膜炎用法用量1~2g/日q8h或q12hivgtt美罗培南体外抗菌作用对大多数肠科杆菌的体外抗菌活性较亚胺培南强2~8倍，铜绿假单胞菌较亚胺培南强2~4倍，本品对脆弱拟杆菌、产黑色素普雷沃菌、产气芽孢梭菌以及艰难梭菌、革兰阳性厌氧菌等大多数厌氧菌具很强抗菌活性，与亚胺培南相仿或稍强。耐甲氧西林葡萄球菌对本品耐药。临床应用敏感细菌所引起的呼吸系统感染、腹内感染、泌尿生殖系统感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症用法用量1.5~6g/日q8hivgtt比阿培南体外抗菌作用对革兰阳性菌抗菌活性稍逊于亚胺培南，优于美罗培南；对肠杆科细菌抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，但逊于美罗培南；对铜绿假单胞菌、不动杆菌属抗菌活性与亚胺培南相仿；对厌氧菌抗菌活性与亚胺培南相仿。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌对本品耐药。临床应用敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等用法用量0.6~1.2g/日q12hivgtt厄他培南体外抗菌作用对革兰阳性菌具有高度抗菌活性，但稍逊于亚胺培南；对肠科杆菌细菌的抗菌活性显著优于亚胺培南；对厌氧菌革兰阴性菌抗菌活性较亚胺培南略差，对艰难梭菌等梭菌属细菌抗菌活性略强于亚胺培南。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌、糖不发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属等）对本品耐药。临床应用腹腔感染、皮肤软组织感染、肺炎、尿路感染、盆腔感染、择期结肠手术的手术部位感染预防用药。用法用量1g/日qdivgtt配伍禁忌本品不得溶解于GS中，亦不得与其他药物混合滴注适宜人群多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染。1脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。2病原菌尚未查明的免疫缺陷重症感染患者的经验性治疗。34美罗培南、帕尼培南/倍他米隆则除上述适应证外，尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。耐药机制A类酶，活性中心为丝氨酸结构，如KPC酶，可被硼酸类化合物所抑制，而不被EDTA抑制。常见的产酶细菌有肠杆科细菌。B类酶，即金属酶，如NDM-1，该酶活性可被EDTA所抑制，但不被硼酸类化合物所抑制。常见的产酶细菌有铜绿假单胞菌、肠杆科细菌、不动杆菌属。D类酶，又称苯唑西林水解酶（OXA）能水解头孢菌素类及碳青霉烯类抗菌药物，是铜绿假单胞菌耐碳青霉烯类抗菌药物的主要原因。耐药机制主动外排系统铜绿假单胞菌细胞膜上的主动外排蛋白是导致铜绿假单胞菌对多种抗菌药物表现固有或获得性多重耐药的原因膜孔蛋白缺失生物被膜机制生物被膜的形成使细菌在一定程度上逃避了机体对其的免疫杀伤作用，导致细菌对碳青霉烯类抗菌药物产生高度耐药。与PBPs的亲和力下降PBPs数量或构型发生变化时，药物不能与之结合或结合力下降，出现细菌对药物耐药现象。OprD为碳青霉烯类抗生素独有的外膜蛋白通道，OprD2缺失是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要机制。抗菌活性比较抗G+菌IdentityCreativity亚胺培南帕尼培南厄他培南美罗培南抗G-菌美罗培南厄他培南帕尼培南亚胺培南抗铜绿假单胞菌多尼培南比阿培南美罗培南亚胺培南帕尼培南产ESBLs酶、AmpC酶厄他培南作用最强抗MRSA菌泰比培南作用最强药动学及不良反应比较药品名称亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南厄他培南配伍西司他丁倍他米隆无无无半衰期（h）~1~1~1~1~4剂量（mg）250~1000500~1000500~2000300~6001000蛋白结合率13%~20%3.90%2%~10%4%85%~95%CNS感染不适用适用适用适用不适用癫痫发生率（%）1.50.030.07N/A0.5主要不良反应中枢神经系统反应，胃肠道反应，实验室检查异常胃肠道反应，中枢神经系统反应，实验室检查异常胃肠道反应，中枢神经系统反应，实验室检查异常胃肠道反应，实验室检查异常胃肠道反应，实验室检查异常药物相互作用比较碳青霉烯类药物（A）其他药物（B）作用亚胺培南西司他丁丙戊酸、双丙戊酸更昔洛韦丙磺舒B抑制去氢肽酶水解AB浓度下降A降低B作用，增加癫痫危险A水平升高美罗培南丙磺舒BCGA水平升高B疗效降低厄他培南丙磺舒丙戊酸A水平升高B水平下降帕尼培南倍他米隆丙戊酸B竞争性抑制A向肾小管分泌B水平下降多尼培南丙磺舒丙戊酸A水平升高B水平下降注意事项1.禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。2.本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。3.本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原本患有癫痫等中枢神经系统疾病患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此在上述基础疾病患者应慎用本类药物。4.肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。5.碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸或双丙戊酸联合应用，可能导致后两者血药浓度低于治疗浓度，增加癫痫发作风险，因此不推荐本品与丙戊酸或双丙戊酸联合应用。参考文献[1]赵丽瑞,袁恒杰.碳青霉烯类抗菌药物耐药机制研究进展[J].中国药房,2012(40):3828-3830.[2]王乐,张洪峰,陈晴,等.碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用[J].药品评价,2011,08(8):32-37.[3]《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则:2015年版[M].人民卫生出版社,2015.[4]汪复,张婴元.实用抗感染治疗学[M].人民卫生出版社,2012.谢谢