临床试验的数据管理与统计分析

临床试验数据管理与统计分析第四军医大学卫生统计学教研室夏结来临床试验监查CRF统计分析统计与临床报告SFDA/CDE批准与上市计划和安排数据管理临床试验过程一、临床试验的数据管理数据管理的目的数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分析。数据管理的定义：将在临床试验中产生的大量数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过程。数据产生的过程研究者填写CRF表监察员核查、传递给数据管理单位根据CRF建立录入程序双人双份独立录入核查并产生数据疑问表（DQF)监察员将DQF交研究者复核并回答数据库修改并核查不良事件及合并用药编码盲态下的数据审核数据锁定数据传递（统计分析人员）数据管理流程项目启动管理计划核查计划CRF注释录入程序核查程序数据录入疑问管理临床试验中心质量检查数据关闭管理报告数据审核数据锁定数据传递数据管理计划（DMP）阐述该项目的数据管理过程、时间约定、项目组成员、数据核查计划、关键指标及非关键指标的约定、疑问管理方式等。该计划由项目申办单位、统计单位和数据管理单位签署，做为该项目数据管理的依据。核查与疑问管理数据核查计划数据核查程序疑问表(DQF)的产生DQF的回答DQF的返回及处理数据核查目的项目核查人员对CRF表中的各个指标的数值和相互关系根据临床试验方案要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、有误或不能够确定的数据，以疑问表的形式由临床试验监查员传递给临床试验中心，由研究者对疑问做出回答。数据核查计划通用数据项核查条件统一描述按病例报告表页码和各页数据项内容顺序撰写。所有已进入数据库的数据均需描述核查条件对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准内容完成相同的页，可合并撰写(如各访视内容)核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见核查计划签字后方生效数据核查程序核查程序是根据数据检查计划，在SAS环境下按数据核查计划内容编写的核查程序。主要检查CRF表中数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等问题。程序核查后人工校对数据疑问常见类型1、补充：病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。2、确认：A.入选/排除标准的确认：B.实验室检查：数值与临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。C.时间的确认：所填写的时间不在试验时间范围内；或所填写的访视时间不在方案要求的访视时间窗内。D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确禁止的药物，药物名称无法编码的。E.不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。DQF的提问方式1、XX项数据缺失，请补充2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认3、WBC测定值为11x109/L,临床意义为“正常”，请确认4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步详细描述疑问表式样举例缺失值核查疑问表DQF的回答根据问题，查阅原始资料和CRF表所填内容，慎重回答如果某一数据的修改，会影响其它数据时，请一并回答疑问表修改说明1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划×，并签名确认5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划×，并注明错误形成原因，签名确认6.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，以化验单上注明的为准7.如果定性指标在CRF上已编号，例如1=正常2=异常无临床意义3=异常有临床意义4=未查，回答时使用相应的编号疑问表修改说明(例)1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划×，并签名确认5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划×，并注明错误形成原因，签名确认6.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，以化验单上注明的为准7.如果定性指标在CRF上已编号，例如1=正常2=异常无临床意义3=异常有临床意义4=未查，回答时使用相应的编号疑问表修改说明(续)8.实验室指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经验作出判断9.如果您将完成的病例误填做未完成，将产生本例是否脱落的疑问10.疑问表中所有问题必须回复，如果确实不能回答的也必须注明此疑问无法回答并签字11.疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据12.您所签名确认的纸质疑问表效力高于CRF,务请认真填写13.如果您对我们发出疑问不解，请电话询问14.签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄编码(Coding)为便于统计分析，将研究者填写的合并用药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的过程。•不良事件编码：1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”•合并用药编码(按药品通用名编码)EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素”不良事件–COSTART(FDA)–WHOART(WHO)–MedDRA诊断和处理–ICD-10-CM药物–WHODrug(WHO)–PDR医学标准术语编码患者数据列表–中止试验患者–方案偏离–从疗效分析中剔除的患者–人口统计学数据–依从性和/或药物浓度数据（如果有）–个例疗效反应数据–不良事件列表（每名患者）–按患者列表的个例实验室检查值（管理当局要求时）[ICHE3(临床试验报告的结构与内容):Sec.16.2]数据清单和表格（1）患者表格–人口统计学数据的汇总图表–有效性数据的汇总图表–安全性数据的汇总图表a)不良事件的描述b)死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单c)死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙述d)实验室检查异常值清单（每名患者）[ICHE3(临床试验报告的结构与内容):Sec.14.1-14.3]数据清单和表格（2）临床试验数据盲态下审核是指在完成数据核查、疑问解答结束，数据库关闭后直到揭盲前，对数据库数据再次进行的审核与评判。参加数据审核会议人员，一般由主要研究者、统计分析员、数据管理员、监查员和申办者组成。数据盲态审核会议1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，重点在分析并决定统计分析人群。3、对数据的整体质量做出评估。4、讨论并定稿统计分析计划。5、决定是否锁定数据与揭盲。1、目的与任务1、数据管理员应准备一份数据管理报告，内容至少应包括：数据管理的过程及一般情况介绍、病例入组及完成情况（含脱落受试者清单）、判断统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的问题（入选/排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等）2、准备工作2、数据管理理员准备一份关键变量的清单，于会议前交相关人员进行会前审核以便更充分地发现并解决问题。3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心随试验用药下发的应急信件收回，交盲态审核用。4、提交临床试验总盲底。1、全体参会人员通过对总盲底及应急信件的检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。2、数据管理员报告数据管理的一般情况及数据库中存在的需要讨论解决的条目。3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、数据管理员共同就数据管理员提交的问题进行讨论并做出处理决定。。3、一般程序4、与会人员讨论并决定统计分析人群。5、统计分析计划的修正与定稿。6、决定是否锁定数据。7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。最后签署盲态审核决议，将锁定后的数据交统计分析人员进行统计分析。数据盲态审核决议二、临床试验统计分析各阶段受试者流程。特别是报告随机分配到各组的人数、接受意向治疗(ITT)的人数、按方案完成治疗(PP)的人数以及对主要结局分析的人数。描述与计划的研究方案偏离的情况和理由。意向治疗分析一、受试者流程和分析人群临床试验有效性分析应保罗所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果，而不管他们的依从性如何。ITT原则（意向治疗原则、Intention-To-TreatPrinciple)三类统计分析数据集及其关系三类数据集即：符合方案数据集Per-ProtocolSet全分析数据集FullAnalysisSet安全性数据集SafetySet由完成且符合方案中各项规定的病例构成，简称PPS集由符合入组条件并至少做个一次疗效评价的病例构成，简称FAS集或全数据集由使用过实验药物并至少做个一次随访且至少有部分安全性数据记录的病例构成，简称S集随机入组病例特征描述基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等。根据变量的数字特征，采用t检验/Wilcoxon秩和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命体征等定量数据进行比较。采用卡方检验／Fisher确切概率检验或者Wilcoxon秩和检验对患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。基线描述分析采用FAS数据集。有效性评价常用统计分析方法1.t检验2.方差分析3.协方差分析4.CHM5.生存分析6.Logistic回归7.Cox比例风险模型2定性指标评价对定性指标(如治疗是否成功)，分别对各访视点(包括终点)按该指标的分类情况进行描述，计算各分类的例数和百分数，在α=0.05显著水平下，采用按中心分层的CMH-χ2检验对两组进行比较。以此模型为基础计算评价终点时该指标的95%可信区间。应用协方差分析(ANCOVA)在18周时评价SISBP变化这一主要终点，以研究中心和治疗方法的因素，基线指标值为协变量。计算每个治疗组从基线变化的最小二乘均数和95%CI。计算95%CI显示最小二乘均数的差异。定量指标评价的统计学方法有效性分析主要疗效指标（primaryendpoints)次要疗效指标（secondaryendpoints)同时对FAS数据集和PPS数据集作分析两组比较的类型优效(Superiority):或“试验组(E)优于对照组(C)”等效(Equivalence):=或“试验组(E)与对照组(C)相当”非劣效(Non-inferiority):或“试验组(E)与对照组(C)差但不多”无效假设：试验组与对照组均数相等Ho:C-T=0备择假设：试验组与对照组均数不等H1:C-T≠0假设检验与两类错误推论结果拒绝不拒绝假设正确错误把握度1-假设检验与两类错误阳性对照试验的优效性检验(P0.05)非劣效/等效(错!)误解?可信区间方法有效/非劣效性/等效性决策准则建议依赖于参数差别的可信区间(confidenceinterval,缩写为CI)。CI方法可同样获得非劣效性/等效性乃至优效性的评价。该方法在ICH指导原则中予以推荐，指出对非劣效性或等效性试验安全性与耐受性评价，应用可信区间比用假设检验更佳。优效性比较非劣效界值M1的确定M1的确定采用综合分析法，Meta分析法是常用的方法，当历史资料间同质性较好时可采用固定效应模型，否则需采用随机效应模型。根据模型计算出C–P的95%双侧可信区间下限lCL。这个下限必须大于0，否则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致性的问题或者历史数据的质量，取M1lCL。一般取M2=f·M1。FDA建议非劣效设计中一般取f=0.5。f值越接近0时，如果仍能得出非劣效的结论，说明试验药物的疗效与阳性对照越相