AC结合流脑简介

罗益（无锡）生物制药有限公司2013年7月A、C群脑膜炎球菌结合疫苗流行性脑脊髓膜炎结合疫苗MeningococcalMeningitisconjugateVaccine流行性脑脊髓膜炎的流行情况流行性脑脊髓膜炎Meningococcalmeningitis•流行性脑脊髓膜炎（流脑）和败血症由多种血清群的脑膜炎奈瑟菌引起•全球呈地方性流行主要由A群、B群或C群脑膜炎球菌引起;每隔7～14年就会出现一次较大流行;引起儿童和年轻成人发病与死亡。近年来一些国家出现C群引起的流脑爆发。流行性脑脊髓膜炎Meningococcalmeningitis通过空气或直接接触病人；或健康携带者的呼吸道分泌物而传播；没有动物宿主或环境贮主。流行性脑脊髓膜炎Meningococcalmeningitis•脑膜炎球菌是脑膜炎和爆发性败血症的首要致病菌，是大多数国家的重要公共卫生问题；•地方性流脑主要发生在儿童和青少年,3～12月龄婴儿罹患率最高。•流脑流行时大龄儿童和年轻成人发病率可会增高。流行性脑脊髓膜炎Meningococcalmeningitis•若不治疗，大多数流脑和/或败血症病例会死亡•工业化国家流脑病死率通常为5～10%。•2008年全国报告1018例，死亡107例，病死率10.5%会遗留有明显的神经系统后遗症：包括精神异常、耳聋、瘫痪和痉挛也可出现大面积组织坏死有时还需施行切除手术。脑膜炎球菌Meningococcus•脑膜炎球菌为需氧菌，革兰氏染色阴性，有荚膜，一般成对出现（双球菌）；•该菌很容易从鼻咽部分泌物中分离，用实验室培养基培养；•根据荚膜多糖的差异目前发现至少有13个血清群，A、B和C群引起的流脑病例约占90%。流行性脑脊髓膜炎Meningococcalmeningitis•我国曾发生5次全国性流脑大流行：19381949195919671977•1967年春季最为严重发病率高达403/10万，病死率为5.49%,流行范围波及全国城乡•1985年开展大规模流脑A群疫苗接种后,流脑的发病率持续下降;2000年以来发病率一直稳定在0.2／10万左右,未再出现全国性大流行。全国流行性脑脊髓膜炎防治指南（试行）2005中国年流脑发病季节分布特征，1994～2006流行性脑脊髓膜炎Meningococcalmeningitis•即使获得适当的医疗服务流脑病死率仍然很高（5～15%）•一般来说药物预防措施不足以控制该病WHO立场文件WeeklyEpidemiologicalRecord.No.40,2002应用结合疫苗控制流脑的理由Justificationforvaccinecontrol•脑膜炎球菌是全球细菌性脑膜炎最常见的致病菌之一，是唯一能够引起脑膜炎大流行的细菌；•流脑病情进展迅速，即使获得最理想的治疗也常会导致在发病后1天或2天内死亡，或严重的后遗症；•药物可以预防密切接触者发生继发病例，但继发病例只占流脑总病例数的1～2%，因此用药物预防控制地方性或流行性的流脑无作用；•由于5～15%的儿童和年轻成人鼻咽部携带脑膜炎球菌通过服药消除鼻咽部携带来控制流脑实际上是不可能的，除非是在小而相对封闭的社区；•因此，接种安全有效的疫苗是控制流脑唯一的合理措施。WHO立场文件WeeklyEpidemiologicalRecord.No.40,2002应用结合疫苗控制流脑的理由Justificationforvaccinecontrol•流行菌群的变迁，单一的A群疫苗的免疫不能阻断其他流脑菌群的流行。•我国人群中除A群外，其他群流脑抗体水平低下，一旦其他流脑菌群引入，将引起流行。•在日益开放的国际环境下，交往日益频繁，人口流动频度增大，流脑的传播的危险也相应增大。•抗菌素的滥用，流脑菌普遍耐药。应用结合疫苗控制流脑的理由Justificationforvaccinecontrol中国CDC对流脑耐药性监测126株检测菌株对青霉素、氨苄西林、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素，阿奇霉素、利福平等9种抗生素敏感，没有发现耐药菌株。菌株菌株数环丙沙星左氧氟沙星复方新诺明耐药菌株比例（%）耐药菌株比例（%）耐药菌株比例（%）A群病人菌株2653.892.323.1C群病人菌株2050.085.0100.0C群带菌者菌株80078.682.5我国从流脑病人体内所分离的A群Nm逐渐减少，其他群Nm却相对增多。年份A群其他1975～197996.9%3.1%1984～198989.8%10.2%1990以后61.7%38.3%这种情况会不会导致在我国也将发生Nm流行菌群的变迁？对此情况应予以重视，因为一旦出现非A群Nm引起流脑流行，A群脑膜炎球菌多糖疫苗就会失去预防作用。《中国计划免疫》2001（7）5应用结合疫苗控制流脑的理由Justificationforvaccinecontrol各省送检流脑病例分离Nm菌株情况0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%1956～2002年2005～2007年年份构成比(%)A群B群C群W135群2008-2009年各监测省检出流脑病例菌株构成应用结合疫苗控制流脑的理由Justificationforvaccinecontrol人群对C群普遍易感，C群流行所占比例加大截止2009年，全国已有26个省检出C群流脑菌株。安徽等省已转变为以C群流脑病例为主。健康带菌者及密切接触者中检出C群菌株也在增加，有超过A群的趋势。健康人群中C群的抗体阳性率明显低于A群。因此，控制C群流脑的发生与流行已成为目前防控流脑的重点方向应用结合疫苗控制流脑的理由Justificationforvaccinecontrol•人群免疫水平低山东省检测1731份健康人群血清标本A群阳性率81.98%GMT17.52C群阳性率7.89%GMT1.21只有同时接种多价流脑疫苗才能有效预防流脑。2007年健康人群流脑抗体水平监测结果9个省上报结果流脑抗体保护率:A群与C群差别明显，A群显著高于C群（χ2=1282.67，P＜0.0001）。9省A群流脑抗体保护率均高于C群。A群流脑抗体C群流脑抗体省份检测例数阳性例数保护率(％)阳性例数保护率(％)天津79772991.540751.1山西84057168.011914.2浙江90263670.527130.0湖南62053586.344671.9广东48540383.116133.2广西77823329.916921.7辽宁46523049.512226.2江西79867184.152465.7海南67642062.119528.9合计6361442869.6241438.02007-2009年国内报告人群C群流脑抗体阳性率（%）城市报告年份监测人群阳性率城市报告年份监测人群阳性率成都2007健康人群5.36潍坊2008健康人群11.732007健康人群23.7乌鲁2008健康人群13.33山西2008健康人群10.34十堰2008健康人群13.21宁夏2008健康人群39.08东阳20083-15岁83.53海南2008健康人群28.85广西2009健康人群21.72昆山2008健康人群53.01南京20092-4岁18.5深圳2008健康人群57.1接种安全有效的结合疫苗是控制流脑唯一的理想措施。脑膜炎球菌疫苗概况•目前市场上的流脑疫苗主要有两类:一类是多糖疫苗（A＋C疫苗，或A、C、Y和W135疫苗）和A群多糖疫苗；另一类是结合疫苗（A＋C结合疫苗）。•多糖疫苗对＞2岁安全并具有较高的免疫原性，但对＜2岁儿童效果不理想•结合疫苗即使在很小的儿童也安全有效。WHO立场文件WeeklyEpidemiologicalRecord.No.40,2002流脑疫苗Meningococcalvaccines•多糖疫苗(MPV)•结合疫苗(MCV)流脑结合疫苗与多糖疫苗的比较1、流脑多糖疫苗–非T细胞依赖抗原，不能产生免疫记忆–免疫持久性差–低龄儿童免疫原性差2、流脑结合疫苗–T细胞依赖抗原，产生免疫记忆–免疫持久性好–低龄儿童免疫原性好–可消除携带状态，发挥群体免疫作用结合疫苗与多糖疫苗的比较项目结合疫苗多糖疫苗T-细胞依赖免疫应答有无免疫记忆有无免疫持久性长达10年仅3年左右加强反应有无降低流脑菌携带率有效无效群体免疫作用有无重复接种的免疫耐受无有对二岁以下婴幼儿使用可以使用不能使用中国2006/2007年度流脑病死率•平均病死率为10.1%•5岁儿童病死率达24.3%1岁30.3%6～11月龄婴儿27.27%1～2岁15.8%中国2006/2007年度流行性脑脊髓膜炎流行病学特征分析中国疫苗和免疫,2008年03期全国2005/2006、2006/2007年度流脑病例年龄别发病率流脑疫苗Meningococcalvaccines多糖疫苗(MPV)•＞2岁的人安全有效建议＞2岁的特定高危人群的常规接种；•＜2岁的儿童A群多糖疫苗免疫原性较差、保护期短，C群多糖疫苗不产生免疫性；A群和C群多糖疫苗一般不用于婴儿的常规免疫接种；WHO立场文件WeeklyEpidemiologicalRecord.No.40,2002流脑疫苗Meningococcalvaccines多糖疫苗(MPV)•接种A＋C二价或A、C、Y和W135四价多糖疫苗可获得独立的群特异性的免疫应答；•接种后10～14天可出现保护性抗体•接种1针A＋C群多糖疫苗，学龄儿童和成人，可获＞3年的保护；＜4岁儿童，其临床保护效果和抗体滴度2～3年内会迅速下降；WHO立场文件WeeklyEpidemiologicalRecord.No.40,2002流脑疫苗Meningococcalvaccines结合疫苗(MCV)•已经证明最近上市的对所有年龄组人群，包括婴儿，都是安全有效的，接种时间上易纳入儿童常规免疫规划；•根据本国的流脑流行情况，公共卫生重点和经济状况，为保护高危个体和爆发时目标接种人群；建议将结合疫苗纳入国家儿童免疫规划；WHO立场文件WeeklyEpidemiologicalRecord.No.40,2002流脑疫苗Meningococcalvaccines结合疫苗:•特异性脑膜炎球菌多糖与蛋白载体结合的疫苗，接种后可产生胸腺依赖性免疫应答；•国际市场上的流脑结合疫苗有3种2种的蛋白载体为无毒的变异白喉毒素（CRM197）1种的蛋白载体为破伤风类毒素•两类疫苗都可提高抗荚膜IgG抗体和B记忆细胞的水平•1999年末英国将C群流脑结合疫苗纳入国家免疫规划。WHO立场文件WeeklyEpidemiologicalRecord.No.40,2002疫苗的应用冻干A、C群流脑结合疫苗的使用方法接种对象：6月龄--15周岁婴幼儿和儿童接种部位：上臂外侧三角肌附着处肌肉注射接种剂量：每人次接种剂量0.5ml免疫程序：6--24月龄，每隔1月接种1剂，共2剂；2--15周岁，接种1剂A群流脑多糖疫苗对婴儿免疫原性较差1，主要表现在：★在婴幼儿体内只有微弱的免疫反应，产生的主要是IgM和IgG1低亲和力抗体，有时甚至无免疫应答★只产生短暂的免疫反应，不具备反复接种时的免疫记忆和免疫增强效应★容易产生免疫耐受。★不能消除携带状态，不能发挥群体免疫作用★WHO指出3，A群和C群流脑多糖疫苗对婴儿，都不能可靠地诱导出保护性抗体。1、李忠明主编.当代新疫苗[M].北京：高等教育出版社，2001：291-3182、Al-Mazrou,InfectImmun，2005,73(5):2932-2939.3、WHO.WklyEpidemRec2002，77(40):331-339用A、C群流脑结合疫苗替代A群脑膜炎球菌多糖疫苗＜2岁的婴儿是感染流脑危险的主要群体1。★据2005/2006年度全国流脑疫情资料2，＜10岁儿童各年龄发病率为0.29/10万～0.72/10万，平均病死率为9.3%，其中＜1岁婴儿达30.8%,是平均病死率的3.3倍。★2006年流脑死亡引起每千人口的健康生命损失(YLLs)，以＜1岁