化疗药的常见不良反应的诊治及预处理

化疗药的常见不良反应的诊治及预处理顺德第一人民医院呼吸内科前言近几十年来，随着新的抗癌药物的不断研制，肿瘤化疗的广泛应用，疗效有了一定的改善。但是，目有临床使用的抗癌药物的选择性不高,敌我不分，在杀伤肿瘤细胞的同时对机体正常细胞，特别是增殖旺盛的细胞具有损害作用。成为限制用量、阻碍疗效发挥的主要问题。因此，尽早地预测毒副反应并及时进行有效的处理，对于保证顺利完成治疗及提高长期生活质量是至关重要的。本院有药的肺癌常用化疗药：吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、顺铂、卡铂、VP-16一、化疗药物的常见不良反应化疗不良反应的分类：分类方式类别内容按时间急性用药后1～2周内的毒副作用亚急性用药后2周至3个月的毒副作用慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常不可逆性毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态按后果致死性重要脏器功能进行性受损可能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害神经毒性末梢和中枢神经毒性粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速（一）、消化道反应1、恶心、呕吐2、腹泻3、便秘4、口腔黏膜炎1、化疗药物引起的恶心、呕吐类别内容特点急性呕吐应用抗癌药物后24小时内发生多发生于用药后1~2小时特别多见于初次化疗者迟发性呕吐应用抗癌药物后超过24小时发生有时可持续数日预期性呕吐应用抗癌药物之前发生是一种条件反射易感性由多种因素决定化疗药物胃肠道嗜铬细胞与5-HT3受体结合5-羟色胺（5-HT）呕吐信号通过迷走神经呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、内脏躯体运动核）破坏恶心呕吐恐惧、焦虑等情绪血小板摄取↓胃肠道延髓化学感受体激发区（CTZ）5-HT3受体直接刺激化疗引起恶心呕吐的机制常用止吐药物分类及作用机理：药物作用机制作用部位疗效副作用激素类不明一般消化道溃疡、糖尿、类皮质醇增多症、水钠潴留抗组胺类（非那根）抗血清素周围系统及CNS一般口干、嗜睡、肌注引起局部疼痛吩噻嗪类（氯丙嗪）抗-DOPACTZ和周围系统好低血压、体温降低、中枢受抑、肝功能损害胃复安抗-DOPA及抗5-HT3周围系统及CNS较好嗜睡、乏力、锥体外系综合征苯二氮卓类（安定）抗血清素大脑皮层一般嗜睡、乏力、便秘、心悸5-HT受体结抗剂抗5-HT3CTZ和周围系统好头痛、便秘、轻度的转氨酶升高化疗引起呕吐的处理原则：急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物：胃复安，或5-HT3受体拮抗剂与地塞米松配合；迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生后予以治疗；预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑或抗抑郁药。根据导致恶心、呕吐发生的频率不同，化疗药物可分成高危组、中危组、低危组、极低危组。高危组：大于50mg/m2的顺铂中危组：小于50mg/m2的顺铂口服依托泊甙、口服长春瑞滨低危组：紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、依托泊甙（VP-16）极低危组：靶向治疗2、化疗药物引起的腹泻抗肿瘤药物粘膜完整性破坏小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短糖类等食物肠内发酵消化功能障碍肠内渗透压增加吸收障碍细胞间质外液体渗透至肠腔腹泻肠痉挛肠胀气总发生率75%化疗引起腹泻的机制化疗药物引起腹泻的治疗原则：每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗；轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染。对于由5-Fu、CPT-11、HCPT、导致的腹泻可能会引起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解。腹泻的护理措施：饮食调整：进食高蛋白、高热量、少渣食物，避免对胃肠道有刺激的饮食；避免进食产气性食物如糖类、豆类、碳酸饮料等；严重腹泻时，应先进流质，待腹泻停止后逐渐改为半流质直至普食。肛门护理：排便后用温水及软性肥皂清洗肛门，并保持肛门部干燥；表面涂氧化锌软膏，防止局部皮肤受损；严重者可用高锰酸钾液坐浴。注意大便的次数和性质，如有异常留标本送检，疑有感染需行培养。3、便秘临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5-HT3受体拮抗剂。其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。防治措施：●多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；●进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；●适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；●对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。4、化疗药物引起的口腔炎：接受化疗后口腔炎的发生率约为40%。早期表现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血，并且由于疼痛而影响进食。多在化疗后5~14天出现，持续7~10天可愈合。预防措施：向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化；保持口腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁牙剂；进食后30分钟用复方硼酸溶液、3%碳酸氢钠或3%双氧水含漱；忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激性食物。口腔炎护理措施：用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱，每次10~15ml，在口内保留0.5~1分钟，每天2~3次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮的修复；若疑有霉菌感染则应予5%碳酸氢钠或制霉菌素漱口；若疑有厌氧菌感染可用3%双氧水含漱；进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合；口腔溃疡出血严重者可用G-CSF或GM-CSF口含及锡类散等外敷治疗。（二）、骨髓抑制骨髓抑制的分度正常ⅠⅡⅢⅣ白细胞4.03.9-3.02.9-2.01.9-1.01.0粒细胞2.01.9-1.51.4-1.00.9-0.50.5血小板10099-7574-5049-2525血红蛋白11.010.9-9.59.4-8.07.9-6.56.51、化疗后白细胞减少：白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关。中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性。治疗中性粒细胞下降的原则：发现中性粒细胞下降时是否应用或需要用多少剂量G-CSF时，需要考虑以下三个问题：①化疗药物的种类、剂量和联合用药；②化疗开始和结束的时间至发现粒细胞下降的时间；③患者的KPS评分情况和有无感染的易感因素。对于KPS评分80分以上者，曾应用剂量较足的强降白细胞药如：NVB等，白细胞下降未到最低点的Ⅰ度抑制也需要G-CSF支持；反之如果Ⅱ度以上抑制也并非需要G-CSF支持。具体应用G-CSF剂量应充分考虑以上三种情况后决定，不应一概而论。肺癌Karnofsky评分法(KPS，百分法)100正常，无症状及体征，无疾病证据90能正常活动，但有轻微症状及体征80勉强可进行正常活动，有某些症状或体征70生活可自理，但不能维持正常生活或工作60有时需人扶助，但大多数时间可自理，不能从事正常工作50需要一定的帮助和护理，以及给予药物治疗40生活不能自理，需特别照顾及治疗30生活严重不能自理，有住院指征，尚不到病重20病重，完全失去自理能力，需住院给予积极支持治疗10病危，临近死亡0死亡注意口腔、会阴及皮肤清洁卫生保持室内空气新鲜，经常通风，室温、湿度适宜避免去公共场所以减少感染机会，如果必须外出最好戴口罩严格按医嘱服用升白血球药物，定期复查血常规不宜食用生、冷及有刺激性的食物一般护理当患者的WBC在4.0~2.0×109/L时简易隔离入住简易的层流床并更换床罩，消毒床单位每日对房间进行紫外线消毒2～4次，每次30min，室内用具用0.05％肝炎灵消毒液擦洗一遍进入房间接触患者前消毒液擦手宜食用洁净、易于消化的半流质或流质层流室隔离隔离房间洁净度为100级无菌层流房间，入住时需全身擦洗，换上消毒衣服，按层流要求进行隔离常规应用抗菌素，最好两种或以上联合应用对于疑有感染者进行血等分泌物培养当WBC≤0.5×109/L或ANC*≤0.5×109/L时保护性隔离措施皮肤护理严格无菌操作技术，进入隔离房间前用消毒液洗手注意清洁腋窝、腹股沟、会阴部、臀部、乳房下方等容易出现皮肤损伤感染部位大便后用1：5000高锰酸钾坐浴，以预防肛周感染保留锁骨下或颈静脉插管时，插管处每周消毒换药3次并等换药处干燥后再盖上敷料饭后用0.03%呋喃西林和3%碳酸氢钠交替漱口用软毛牙刷刷牙，一旦出现口腔溃疡改用棉签沾生理盐水擦拭牙齿，并在溃疡处涂抹消炎膏每日3～5次口腔护理可指导患者进行咳嗽、深呼吸练习严禁有感染性疾病的医护人员或家属进入隔离房间上呼吸道护理嘱咐患者多饮水，保持患者每日尿量在2000～3000ml，注意观察患者尿液颜色的变化泌尿道护理特殊护理2、化疗后血小板减少：原因：导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低，以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、健择、亚硝脲类等，丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少。治疗原则：血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子和输注血小板。某些细胞因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中IL-11和TPO已进入临床应用，可使化疗后血小板减少的时间显著缩短。在血小板低于40～60×10^9/L并有可能继续下降时，可考虑使用IL-11或TPO；低于20～40×10^9/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO还应输注血小板。预防措施：●穿柔软、棉质内衣裤，忌用刺激性强的肥皂洗澡；●男性病人剃须最好使用电动剃须刀，避免皮肤伤口；●刷牙时用软质毛刷，避免牙龈出血；●避免进食粗糙、坚硬的食物。护理措施：●注意查看皮肤有无瘀点、瘀斑，出现的部位、时间，有无消化道及呼吸道出血的情况；●能口服的药物尽量不要注射，如必须进行注射，常用棉球按压针眼直至出血停止。特别是当血小板≤1.0×109/L时，输液结束拔针后一定要压迫血管2～4min。●用石蜡油涂局部以防口、鼻粘膜干裂引起出血。（三）、心脏毒性抗肿瘤药物心脏毒性的分型类型发生时间临床表现急性毒性（急性心肌炎）多在用药过程中发生，持续时间短非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亚急性毒性常发生在第1或第2疗程给药后4周内心包炎、心肌缺血和心功能障碍，充血性心力衰竭慢性毒性多在常规剂量治疗后6～8月发生心肌病：低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常，充血性心力衰竭常用蒽环类药物的推荐累积量药物推荐剂量柔红霉素500～600mg/m2阿霉素450～550mg/m2，如与VCR、BLM、CTX联用或心脏、纵隔同时或曾经放疗者应减至300～450mg/m2表阿霉素以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为900mg/m2；如曾用过阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超过1100mg/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系数为表阿霉素的2倍紫杉醇类药物：对心脏的传导系统有影响，主要表现为房室传导阻滞、心率失常长春碱类：可致高血压、心肌缺血、梗死或其它其它血管闭塞性疾病。顺铂：可导致室上性心动过速、心动过缓、ST-T改变、左束支传导阻滞、急性心肌缺血、心肌梗死和缺血性心肌病。多西他赛：可传导传导异常