第七章软膏、眼膏和凝胶剂,膜剂

1第七章半固体制剂软膏剂眼膏剂凝胶剂膜剂2第一节软膏剂概述常用基质软膏剂中的附加剂软膏剂的制备及举例软膏剂的质量检查3一、概述软膏剂（ointments)是将药物与适宜基质均匀混合制成的具有适当稠度的半固体外用制剂乳膏剂(cream)采用乳剂型基质制成易于涂布的软膏剂4主要作用保护创面、润滑皮肤和局部治疗作用——抗感染，消毒，止痒，止痛，麻醉等。作用于表皮和表皮下，不期望产生全身作用。有些软膏剂中的药物透皮吸收后，能产生全身治疗作用——雌二醇软膏用于更年期综合症，硝酸甘油软膏用于预防心绞痛。5软膏剂的分类溶液型混悬型乳剂型按分散系统分按基质性质和特殊用途分油膏剂乳膏剂凝胶剂糊剂眼膏剂6软膏剂的基本组成药物基质其他附加剂——抗氧剂，防腐剂等7软膏剂的质量要求均匀、细腻、涂于皮肤上无刺激性；具有适宜粘稠性，易涂布于皮肤黏膜；性质稳定，无酸败，异臭，变色，变硬和油水分离等现象；无刺激性，过敏性及其他不良反应；用于创面或大面积烧伤时，应预先灭菌；眼用软膏应在无菌条件下配制。8二、软膏剂的基质基质是软膏形成和发挥药效的重要组成部分，是药物的载体，对软膏剂的质量及其药物释放与吸收有重要影响常用基质类型：油脂性基质，乳剂型基质，亲水或水溶性基质9理想基质的要求润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；性质稳定，与主药不发生配伍变化具吸水性，能吸收伤口分泌物；不妨碍皮肤正常功能，具有良好的释药性能；易洗除，不污染衣服——无一基质符合要求，实际应用时，应根据基质性质具体分析10（一）油脂性基质包括动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质优点润滑，无刺激性，其软化保护作用比其它基质强（形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用）能与较多药物配伍，主要用于遇水不稳定药物软膏不易长菌11油脂性基质的特点（续）缺点疏水性强，吸水性较差，与分泌物不易混合，不适用于有渗出液的皮肤释药性差油腻性大，不易洗除油脂性基质一般不单独用于制备软膏，可加入表面活性剂或制成乳剂型基质121.烃类石油中得到的高级烃的混合物，大部分为饱和烃品种凡士林固体石蜡液状石蜡13凡士林（vaseline)又称软石蜡，是液体烃类与固体烃类的半固体混合物，熔程38～60℃有黄、白两种，后者系前者漂白而得性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物如某些抗生素等有适宜的粘度和涂展性，可单独用作软膏基质14凡士林油腻性大，吸水性差（5％），不适用于急性而且有多量渗出液的患处加入适量羊毛脂，胆固醇或高级醇类可增加吸水性加入适量表面活性剂也可增加吸水性水值——表示基质的吸水性能，常温下每100克基质所能吸收的水的克数，可估算以凡士林为基质时吸收药物水溶液的量。15石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquidparaffin)石蜡：固体饱和烃混合物，熔程50～65℃液状石蜡：为液体饱和烃，分轻质和重质,粘度也略有不同，常用轻质液状石蜡作用：调节基质稠度，石蜡的结构比较均匀，与其它基质融合后不易单独析出，故较优于蜂蜡162.类脂类高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯物理性质与脂肪相似,化学性质较稳定有一定吸水性和表面活性作用，常与烃类合用常用品种：羊毛脂、蜂蜡和鲸蜡、硅酮17羊毛脂（woolfat）一般指无水羊毛脂，淡棕黄色粘稠的半固体，主要成分为胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，熔程：36～42℃特点：良好吸水性，可吸收约2倍其重量的水分形成W/O型乳剂，含30％水分的羊毛脂称含水羊毛脂过于粘稠不宜单独用作基质，常与凡士林合用并可改善凡士林吸水性18蜂蜡（beeswax）与鲸蜡（spermaceti）熔程：蜂蜡62～67℃，鲸蜡42～50℃主要成分：蜂蜡：棕榈酸蜂蜡醇酯鲸蜡：棕榈酸鲸蜡醇脂少量游离高级脂肪醇，具有一定表面活性作用特点：较弱W/O乳化剂，O/W型乳剂型基质中作稳定剂。作用：增加乳剂基质的稠度和稳定性19二甲基硅油简称硅油或硅酮（silicones）——不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称无色或淡黄色透明油状液体，无臭、无味，粘度随分子量增加而增大特点：无毒性，无皮肤刺激性，滑润易于涂布，不沾污衣物，在应用温度范围内粘度变化极小，化学性质稳定20二甲基硅油（续）乳膏润滑剂——疏水性强，表面张力小，润滑易涂布常与其它油脂性基质合用制成防护性软膏，保护皮肤对抗水溶性刺激剂的刺激性。21（二）乳剂型基质固体的油相加热熔化后与水相借乳化剂的作用在一定温度下混合乳化，最后在室温下形成为半固体的基质与乳剂相似，常用的油相多数为固体，分W/O（又称冷霜）和O/W（又称雪花膏）型乳剂基质22乳剂型基质的特点（优点）易于涂布，油腻性小，易洗除乳化剂的表面活性作用促进药物与表皮的接触，一般O/W型基质释药和透皮吸收较其它基质快适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤搔痒症23乳剂型基质的特点（缺点）O/W型易长菌，易失水变硬，需加防腐剂，保湿剂——甘油，丙二醇，山梨醇不宜用于遇水不稳定的药物O/W型不能用于糜烂、溃疡、水疱及化脓性创面，否则引起渗出液反方向吸收24乳剂型基质常用乳化剂及稳定剂皂类脂肪醇硫酸（酯）钠类高级脂肪醇及多元醇酯类聚氧乙烯醚衍生物251.皂类（一价皂）钠,钾，铵的氢氧化物硼酸盐有机碱（三乙醇胺等）脂肪酸（硬脂酸或油酸）70℃～80℃新生皂（O/W型乳化剂）HLB=15~1826（1）一价皂碳原子数18的硬脂酸为常用脂肪酸处方量15％～25％的硬脂酸与碱反应生成肥皂，未皂化的硬脂酸被乳化形成分散相(油相成分），可增加基质的稠度制成的O/W型乳剂基质无油腻感，水分蒸发后留有一层硬脂酸薄膜具有保护作用27一价皂(续）钠皂制成的乳剂基质较硬，钾皂（软皂）为乳化剂成品较软，新生有机胺皂基质较细腻，光亮美观。易被酸、碱、钙、镁离子或其它电解质破坏制备用水应为蒸馏水或离子交换水28一价皂类基质处方举例油相硬脂酸120g凡士林10g液状石蜡60g单甘酯35g羊毛脂50g水相三乙醇胺4g甘油50g尼泊金乙酯1.5g蒸馏水加至1000g29制剂注解处方中三乙醇胺与部分硬脂酸形成O/W型乳化剂三乙醇胺碱性较弱，适用于药用制剂，生成的皂HLB值为12单硬脂酸甘油酯能增加油相吸水能力，在O/W型乳剂基质中作为稳定剂O/W型乳剂基质，需加入防腐剂和保湿剂30（2）多价皂二价，三价金属（钙，镁，锌，铝）氧化物与脂肪酸形成多价皂HLB6为W/O型乳化剂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝制法简便，原料易得耐酸性差31含多价皂的乳剂型基质硬脂酸12.5g单硬脂酸甘油酯17.0g蜂蜡5.0g地蜡75.0g液状石蜡410.0ml白凡士林67.0g双硬脂酸铝10.0g氢氧化钙1.0g羟苯乙酯1.0g蒸馏水401.5ml油相水相32注解处方中氢氧化钙与部分硬脂酸作用生成钙皂——W/O型乳化剂双硬脂酸铝（铝皂）——W/O型乳化剂制备时将油相加热至85℃，另将水相也加热至85℃，将水相逐渐加入油相中，边加边搅，直至冷凝。332.脂肪醇硫酸（酯）钠类常用十二醇硫酸钠，又称十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸钠（sodiumlaurylsulfate）阴离子型表面活性剂，形成O/W型乳剂基质，用量0.5-2%，水溶液呈中性，对皮肤刺激性较小34脂肪醇硫酸（酯）钠类（续）HLB值40，常与辅助乳化剂——W/O乳化剂(如十六醇,十八醇)合用降低HLB以达到油相所需范围可与阳离子表面活性剂及药物作用，形成沉淀乳化作用的适宜pH为6～7，不应小于4或大于835脂肪醇硫酸（酯）钠类基质处方举例十六醇（或十八醇）250g白凡士林250g十二烷基硫酸钠10g丙二醇(或甘油）12g尼泊金甲酯0.25g尼泊金丙酯0.15g蒸馏水加至1000g油相水相36制剂注解月桂醇硫酸钠为主要乳化剂十六醇既是油相，可增加基质稠度，又起辅助乳化及稳定作用丙二醇或甘油为保湿剂并有助于尼泊金类防腐剂溶解在O/W基质中加入白凡士林以克服应用本类基质有干燥感的缺点373.高级脂肪醇及多元醇酯类十六醇：鲸蜡醇（cetylalcohol），熔程45～50℃十八醇：硬脂醇（stearylalcohol），溶程56～60℃性质稳定，不酸败，不溶于水，但有一定吸水性，吸水后形成W/O乳剂基质。常作为O/W型辅助乳化剂，增加基质稠度和稳定性38硬脂酸甘油酯又称单硬脂酸甘油酯（glycerylmonostearate）乳化能力弱，是较弱的W/O乳化剂，O/W的辅助乳化剂一般用作乳剂基质的稳定剂或增稠剂，并使产品润滑39脂肪酸山梨坦与聚山梨酯脂肪酸山梨坦：spans类，HLB值4.3～8.6，W/O乳化剂聚山梨酯类：tweens类，HLB值10.5～16.7，O/W乳化剂性质：非离子型表面活性剂，无毒，中性，对热稳定，刺激小，可单独使用，常与其它乳化剂合用调节HLB（同乳剂）使用时，必须加入适量防腐剂40脂肪酸山梨坦与聚山梨酯吐温类能与某些碱类、重金属盐、酚类、及鞣质作用使乳剂破坏吐温类易与某些防腐剂如尼泊金类、苯甲酸、山梨酸、苯扎氯铵络合，使部分失活，可多加防腐剂克服414.聚氧乙烯醚的衍生物平平加O－以十八（烯）醇聚乙二醇－800醚为主要成分，非离子型O/W型乳化剂，HLB值16.5，不能单独制成乳剂型基质，常与辅助乳化剂合用42乳化剂OP以聚氧乙烯（20）月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物非离子型O/W型乳化剂，HLB值14.5可溶于水，性质稳定不宜与酚羟基类化合物配伍（生成络合物）43（三）水溶性基质由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后生成水凝胶目前常用的主要是聚乙二醇（PEG)类高分子药剂中常用平均分子量300～6000PEG700以下为液体PEG1000、1500、1540为半固体PEG2000~6000为固体—固体与液体PEG配合使用可得到半固体软膏基质44水溶性基质（续）易溶于水，能与组织渗出液混合，多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除耐高温不易霉败吸水性强，皮肤有刺激感，久用皮肤有脱水干燥感不宜用于水不稳定药物45含PEG的水溶性基质举例PEG3350400gPEG400600g制法：将两种PEG混合后，在水浴上加热至65℃，搅拌至冷凝，即得。46三、软膏剂的附加剂抗氧剂：能与自由基反应，抑制氧化反应还原剂（还原势能小于活性成分）抗氧剂的辅助剂：螯合剂VE，没食子酸烷酯，丁羟基茴香醚(BHA),丁羟基甲苯（BHT）抗坏血酸，异抗坏血酸亚硫酸盐枸橼酸，酒石酸，EDTA，巯基二丙酸47三、软膏剂的附加剂防腐剂：醇、酸、汞化物、酚、酯、季铵盐等要求无配伍禁忌抑菌剂要有热稳定性贮存期间稳定对皮肤组织无刺激性，无毒，无过敏性48四、软膏剂的制备(一)制备方法1.研和法、2.熔和法、3.乳化法。49四、软膏剂的制备1.研和法基质为半固体状态。常温下将药物与基质等量递加研合均匀。适用于小量制备，且药物为不溶于基质者软膏板，乳钵。502、熔和法基质加热熔化加入研细药粉混匀搅拌至冷凝。适用于大量制备油脂性基质。四、软膏剂的制备51四、软膏剂的制备3、乳化法（乳剂型基质）油相水相（加热至80℃）↓↓（加热至80℃）↓混合，搅拌至冷凝52四、软膏剂的制备3、乳化法可溶于水中的药物加入水相中；可溶于油中的药物加入油相中；两者都不溶的，研细后加入成型基质中。53四、软膏剂的制备（二）加入药物的方法可溶解于基质中的不溶性的•直接溶入基质中；•如薄荷油直接溶入油脂性基质中。•将药物研磨成细粉，过六号筛（150μm以下），眼膏过九号筛（75μm以下），•与少量基质研匀呈糊状，再与其余基质混匀。54四、软膏剂的制备（二）药物的加入方法可溶于基质某组分中时，可直接溶于基质中时，半固体、粘稠性的，直接与基质混合；共熔成分共存的，可先共溶再与基质混合中药浸