新生儿脑损伤

新生儿获得性脑损伤诊治进展河北省儿童医院新生儿科刘翠青新生儿获得性脑损伤诊治进展•新生儿HIE.•早产儿脑损伤。•新生儿脑梗死•新生儿胆红素脑病。.脑细胞的再生新生儿缺氧缺血性脑病nHIE是导致新生儿和并发症的主要原因。估计全世界每年400万新生儿死亡中有23%以及在死亡年龄5岁的儿童中有8%与出生时的窒息有关。即使是在发达国家的转诊中心，中重度HIE仍有53%61%会发生死亡或导致中重度残疾。AmbalavananN,etal.Pediatrics,2006,118:2084.分娩前后不同时间缺氧比例不同时间缺氧的比例：生前20%分娩时35%分娩时和生前35%生后10%Volpe.JJ.Neurologyofthenewborn.4ed.2001.331.HIE80%由围产缺氧（宫内窘迫、生后窒息）引起HIE病理生理新生儿窒息缺氧第一次血液重新分布外周脏器心脑血管扩张血管收缩缺氧持续脑血流第二次血液重新分布前脑循环血管收缩后脑循环血管扩张（大脑半球）（丘脑、脑干、小脑）HIE病理生理缺氧性脑损伤ATP消耗神经元死亡(坏死)和能量衰竭原发性神经元死亡再灌注损伤氧自由基、兴奋性神经递质细胞病理性水肿细胞凋亡继发神经元死亡（凋亡）Hypoxic-ischemicbraininjuryinterminfantsafterasphyxiaParasagittalinjuryincerebralcortexcerParasagittalinjuryincerebralcortexebralcortexParasagittalinjuryincerebralcortex•Damageinbasalgangliaandthalamus基底HIE主要神经病理类型解剖分布孕周损害类型足月儿早产儿1选择性神经原坏死＋＋大脑或小脑皮质、丘脑、脑干、海马局灶和多灶坏死＋＋一侧或双侧大脑皮质2矢状旁区损害＋––矢状旁区的皮质、皮质下白质脑梗死＋––大脑皮质、白质3基底核和丘脑损害＋––丘脑、基底核4脑室周围白质软化––＋脑室周围白质5室管膜下-脑室内出血––＋室管膜下、脑室大脑损伤机制延迟性神经元损伤细胞死亡•继发性损伤–常出现于损伤后6-24小时,持续数天至数周时间原发神经元死亡•细胞凋亡•损伤严重性与神经系统的发育缺陷相关连•及時介入可能减少损伤CT在HIE诊断中的作用头颅超声对足月新生儿脑梗死监测的敏感性差，两个儿科治疗中心对36例足月新生儿经CT、MRI均诊断为脑梗死，头颅超声检出率仅30.56%，提出新生儿怀疑有脑梗死时应检查CT、MRI来评价.HIE诊断及预后评估中CT存在问题3~12日CT扫描不能完全反映HIE的病理改变，需要1个月时复查二、CT脑白质低密度要综合评估：脑白质低密度范围、程度（CT值）及形态改变三者结合才能明确脑损害的存在三、早产儿3~12日扫描不能明确脑损害的存在,需要纠正年龄40周时评估四、3~12日CT扫描评估预后的特异性差虞人杰.中国实用儿科杂志，2005,20:65-67.CT扫描存在问题1.3~12日CT扫描不能完全反映HIE的病理改变，需要1个月时复查。2.脑实质软化灶要在发病后2~3周才出现3.重症HIE的脑梗死灶和基底核改变要比MRI少，后者MRI阳性发现42%，CT仅15%。CT扫描存在问题4.早产儿3~12日扫描不能明确脑损害的存在，需要纠正年龄40周时评估。5.3~12日CT扫描评估预后的特异性差。HIE临床诊断•从20世纪90年代后HIE诊疗在国内已成为热点,儿科学会新生儿学组在1989年济南及1996年杭州会议分别制定及修订HIE诊断依据和分度,积极推动HIE的科研、临床工作。但某些地区和某些单位存在诊断过宽、诊断不结合临床和过分依赖CT的问题，应引起影像科、儿科及产科医师的重视新修订的HIE临床诊断标准2004.11全国新生儿学组（长沙）临床表现是诊断HIE的主要依据，需同时具备以下4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。1.有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现(胎心＜100次/min，持续5min以上；和/或羊水III度污染)或者在分娩过程中有明显窒息史；2.出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟≤3分，并延续至5min时仍≤5分；和/或者出生时脐动脉血气pH≤7.00；3.出生后不久出现神经系统症状并持续至24h以上,如意识改变(过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变(增高新修订的HIE临床诊断标准或减弱)，原始反射异常(吸吮、拥抱反射减弱或消失)，病重时可有惊厥，脑干征状(呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失)和前囟张力增高；4.排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。HIE临床诊断•临床上HIE有明显的特点：神经系统症状主要表现在：生后12小时内出现意识状态改变，肌张力及原始反射异常，颅内压增高、惊厥、呼吸异常及脑干症状等。显然,缺乏神经系统症状就不能诊断为HIE，少数一些重症窒息患儿生后可能会有肌张力和原始反射改变但6~12小时内消失的需要观察,也不要轻易诊断,防止过宽的诊断HIE主要临床鉴别诊断巨细胞包涵体(CMV)病如有神经系统CMV感染应发生在孕早期，可致胎儿流产、死胎，成活者出生时体格、脑发育迟缓，脑坏死、钙化。会出现小头畸形和CT扫描在室管膜下脑室周围较多量的钙化灶等。应检测CMV感染的活动性指标如尿脱落细胞检查巨细胞包涵体；做腰穿脑脊液检查：脑脊液CMV-IgM检测，脑脊液蛋白定量增高和单核细胞计数；PCR法测CMV-DNA等。血清CMV-IgM只能提示生后可能有CMV感染，不是宫内神经系统CMV感染的指标。HIE主要临床鉴别诊断巨细胞包涵体(CMV)病CT特点：白质软化脑室轻度扩大、室管膜下较多量高密度钙化点HIE主要临床鉴别诊断二、脑发育及脑血管发育异常巨脑回、脑梗死。脑梗死先天性大脑、脑血管发育异常CT•MRIMRIHIE主要临床鉴别诊断三、低血糖性脑损害早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生，如出生时重度窒息时，更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤。后者与缺血缺氧性脑病的发病机理相似。但在代谢特点、脑组织影像学、脑电图和组织病理学上有其特点。低血糖性脑损伤6dCT显示顶枕皮、白质低密度10mMRIT2加权顶枕高信号、皮质萎缩小脑出血基底核出血坏死(3d)基底核出血坏死（28d)鉴别诊断•外部性脑积水脑萎缩硬膜下积液鉴别诊断脑萎缩外部性脑积水硬膜下积水部位全部前半部前半部或全部脑沟回形态深宽城垛样浅宽花瓣样平脑实质改变有无无脑室扩大无或明显轻度无头围正常或小增大可增大预后差,智力低下良好1岁左右消失脑瘫HIE治疗治疗原则1尽早识别处于中重度HIE患儿。2维持脑足够的灌注。3对抗缺氧缺血性瀑布，改善正在进行的脑损害过程。三维持•维持充分通气及时纠正低氧血症及高碳酸血症•维持心率、血压在正常范围以避免影响心输出量和脑灌注量•维持正常血糖及电解质平衡三控制•控制惊厥：首选苯巴比妥•控制脑水肿：早期使用甘露醇•控制和缓解脑干症状：合理使用纳络酮HIE治疗脑代谢激活剂及保护剂脑活素5ml/d胞二磷胆硷100mg/d1、6二磷酸果（FDP)250mg/kg·dx7d复方丹参2ml~4ml/d神经节苷酯（GM1)20mg/d（以上五者任选一种）疗程：中度HIE10~14天，重度20~28天HIE治疗目前还存在有争议的治疗：1.纳洛酮：国外主要用于新生儿窒息复苏时母亲在分娩前4小时内用过麻醉剂的新生儿经正压通气30秒后仍呼吸抑制者；国内则有主张治疗由于脑干受损所致的中枢性呼吸衰竭。但很多单位应用不讲指征,不论HIE的病情程度轻重均加用纳洛酮，以致造成临床上滥用现象。缺氧缺血时内啡肽的释放是为了抑制脑的氧耗速率，从而引起大脑血流减少和脑干结构血流增加，已被解释为是保护脑干生命中枢的。因此，给纳洛酮可引起到脑干的血流减少，从而抵消了维持脑干生命中枢的血供，对缺氧的新生儿是不利的。HIE治疗2.高压氧：新生动物的实验研究证实,高压氧(HBO)能增加氧在脑中弥散，从而减轻脑水肿、调节脑代谢及抑制细胞凋亡的发生。但HBO的临床应用存在相当大的分歧，2个关键问题限制其临床应用。（1）氧毒性：尤高压（3TAT）及长期应用时可通过脂质过氧化物的产生和脑血管收缩对CNS产生不利的影响，也不能排除长期治疗时高氧引起视网膜病变的可能性；（2）治疗的时间窗：HBO治疗的目标不是缺血灶中心，而是周围半影区可存活的无功能的神经细胞，应与其他神经保护措施一样，应在缺氧缺血/再灌注后的6小时之内。HIE治疗3.神经营养/生长因子：应用外源性神经营养/生长因子改善神经细胞周围环境、抑制细胞凋亡、维持细胞成活、促进受损细胞的修复和再生的研究已日益受到重视。其中研究较多的是碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）和胰岛素样生长因子（IGF-1）但由于此类药物分子量很大，能否通过血脑屏障到达病变部位存在较大的争议；无静脉途径给药也限制其临床使用。HIE治疗4.糖皮质激素激素在脑创伤或缺氧缺血损害治疗中是无效的。在未成熟动物实验研究中已显示与对照组比较，小剂量地塞米松(4mg/kg)不能减轻脑损害的程度，而大剂量(40mg/kg)却增加死率给窒息新生儿静脉注射地塞米松4mg并不改善脑灌注压结论：不宜使用HIE:新生儿期后治疗治疗对象：有下列情况者需新生儿期后继续治疗，以防止产生神经系统后遗症1治疗至15~28天神经症状仍未消失；2NBNA15~28天仍35分，脑电图仍有异常波形；3生后1个月复查CT、B超或MRI有脑软化、梗死、基底核及脑萎缩等病变4第2、3月时不能直立抬头，手不灵活HIE:新生儿期后治疗不会握物、足尖着地、肌张力异常及膝反射亢进、踝阵挛阳性等异常体征治疗方法：脑活素5ml/日或GM120mg/d或加复方丹参4~6ml静脉滴注，每日1次，每月连用10天，根据病情2~3个月酌情停用，同时必须进行早期干预功能强化训练韩玉昆，许植之，虞人杰主编.新生儿缺氧脑病.第1版.北京：人民卫生出版社，2000.249-251.HIE新动向复旦大学儿科医院对选择性头部降温治疗新生儿HIE的初步疗效及安全性评价：采用计算机自动控制降温帽水温，维持鼻咽温度为34.00.2oC持续72h对照组36~37.5oC。结果显示：对HIE具有神经保护和凋亡抑制作用,体温维持34.5o以上是安全的.结论：亚低温可显著降低HIE新生儿严重伤残率，尤其是中度HIE患儿。HIE新动向•我国栾佐等采用自然流产孕12周的人脑经培养后获得生长旺盛的神经干细胞球,经脑室内注入,移植一周后,可见大量移植细胞从脑室沿胼胝体、外囊向外迁移并到达损伤区,损伤侧额叶皮层、海马纹状体、颞叶皮层及对侧皮层亦可见少许移植细胞。行免疫组化双染可见植入细胞均已分化,移行至不同区域的移植细胞依区域的不同分化为不同类型的神经细胞形态与宿主细胞相似。HIE新动向移行至皮层的移植细胞85%分化为皮层锥体神经元,移行至海马的分化为海马颗粒细胞，而位于移行区的则60%分化为星形胶质细胞。并观察到损伤后3天为移植时间最好，脑室作为移植途径比海马好栾佐，等.中华儿科杂志，2005，43：576-579.HIE新动向•损伤时内源性神经干细胞（NSCs）从脑室沿胼胝体、外囊向外迁移到损伤区修复损伤，而外源性NSCs在宿主体内是在内源性NSCs的引导下完成迁移的.Satoshi等相关实验观察到损伤对侧脑室移植后移植细胞能迁移至全脑，并到达损伤区。SatoshiOS，JamesEG.JNeurosci，2003,23:4240-4250.早产儿脑损伤•脑室内出血-脑室周围出血（PVH+IVH)•脑室周围白质软化（PVL)为什么早产儿脑白质易损伤?胎儿期脑白质是血管分布的分水岭。早产儿主要的少突胶质细胞类型是晚期祖细胞，这些细胞对缺血易损性增加。BackSAetal2001,Fernetal,2000宫内感染——脑损伤•7