药品不良反应监测与药物警戒

第十二章药品不良反应监测与药物警戒AdversedrugreactionmonitoringandpharmacovigilanceADR的基本概念和分类ADR报告和监测ADR因果关系评定依据及评定方法药物流行病学在ADR监测中的应用ADR与药源性疾病药物警戒(一)药品不良反应(adversedrugreaction,ADR)ADR定义(WHO国际药物监测合作中心)：正常剂量的药品用于人体作为预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应，排除了有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应ADR定义(我国《药品不良反应报告和监测管理办法》)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，但不包括药物过量、药物滥用、不依从性、用药差错、治疗失败的情况药品不良反应是药品固有特性所引起的，任何药品都有可能引起不良反应第1节药品不良反应的基本概念和分类一、药品不良反应的基本概念严重药品不良反应：指因使用药品引起以下损害情形之一的反应–①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不治疗可能出现上述所列情况的新的药品不良反应：指药品说明书中未载明的不良反应–说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理(二)药品不良事件(adversedrugevent,ADE)•ADE定义(我国GCP)：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系•ADE定义(国际协调会议(ICH)GCP)：在用药病人或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件，不一定要与治疗有因果关系–不良事件可以是与使用(研究)药物在时间上相关的任何不利的和非意求的征兆(包括异常的实验室发现)、症状或疾病，而不管其是否与药物有关–ADE包括药品标准缺陷、药品质量问题、ADR、用药失误(medicationerror)和药物滥用(drugabuse)等,可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象•药品不良事件和药品不良反应含义不同：ADR是指因果关系已确定的反应，而ADE是指因果关系尚未确定的反应；涉及范围不同•药品群体不良事件：指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或威胁，需要予以紧急处置的事件–同一药品：指同一药品生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品ADEADR(三)药品不良反应信号：指从发展的趋势看，有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。与ADE比较–相同点：因果关系有待确定–不同点：有可能确定为药品不良反应，但有待个例报告积累与分析定义(WHO)：未知的或尚未完全证明的药品(医疗产品)与不良事件可能有因果关系的报告信息–基于既往发生过的药品不良事件报告，以揭示药品使用和可疑不良反应发生之间可能存在的某种关系。通常需要1个以上的报告，并依赖于事件的严重程度和信息的质量–信号形成假说供一步研究，并使药品不良反应得到早期预警–产生信号是药品不良反应监测工作的一项基本任务1．根据不良反应与药物剂量有无关系分类(ABC法)(1)A型(augmented)不良反应：指由于药品的药理作用增强而引起的不良反应，轻重程度与用药剂量有关，也称与药物剂量有关的药品不良反应–是药物药理学作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的毒性作用–通常可在动物毒理学研究中发现，可预测人体可能发生某些不良反应–停药或减量后症状可减轻或消失，发生率较高而死亡率较低–包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应、停药综合征二、药品不良反应的分类(一)ADR的传统分类(2)B型(bizarre)不良反应:指与药品本身药理作用无关的异常反应。难以预测在具体病人身上是否会出现，一般与用药剂量无关，也称与药物剂量无关的药品不良反应–发生率低(5％)，死亡率较高–常规毒理学筛选不能发现，时间关系明确–B型反应由病人的敏感性增高所引起，表现为对药品反应发生质的改变。又分为:•遗传药理学不良反应(又称特应性-特异质反应，idiosyncrasy)•药物变态反应(即过敏反应)•由于基因遗传原因而造成的药物不良反应，是遗传药理学(pharmacogenetics,也称“药物遗传学”)的重要内容•大多数具有遗传药理学基础的反应只有在病人接触药物后才能发现，在首次用药时难以预防之•如慢乙酰化者，肝脏NAT2活性低，异烟肼被代谢减慢表12-1A型不良反应和B型不良反应特点比较A型不良反应B型过敏反应B型特异质反应剂量高低/正常正常持续时间短不定不定遗传性否可能肯定代谢酶功能正常正常缺陷皮试-+-肝功能？正常正常家族性无无显著种族性无无有动物实验易难难可预见性可不可不可发生率高低低死亡率低高高肝肾功能障碍毒性增加不影响不一定预防调整剂量避免用药避免用药治疗调整剂量停止用药停止用药(3)C型(chronic)不良反应:指A型和B型反应之外的异常反应。一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，难以预测•特点–背景发生率高，用药史复杂–难以用实验重复–发生机制不清•如非那西丁和间质型肾炎•抗疟药和视觉毒性•有些则与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化有关药物不良反应的分类是防治不良反应的基础1.副作用(sideeffect)：指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用，是药物固有的药理学作用产生的，一般较轻微，多为一过性的可逆性的功能变化，伴随治疗作用同时出现(或者说：指在治疗剂量时产生的与药物治疗目的无关的药理学作用所引起的反应，它是药物固有的药理学作用)–因药物作用器官选择性低，即作用广泛的药物副作用可能会多–当治疗利用其中的一个药理作用时，其他作用即称为副作用–随着治疗目的不同，副作用也可以转化为治疗作用，如阿托品(二)根据药品不良反应的性质分类2毒性作用(toxiceffect)：由于病人的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，治疗量时造成某种功能或器质性损害，多为药理作用的增强，但通常是剂量过大或用药时间过长在体内蓄积过多时对机体产生的有害作用–药理作用较强，治疗量与中毒量接近者，肝肾功能不良，老人、儿童，易发生毒性反应；对药品的作用过于敏感或肝肾功能不正常，常规治疗剂量范围即出现症状–减少剂量或延长给药间隔时间可防止毒性反应的发生–有意或无意的过量服用药品而产生毒性作用不属于ADR–毒性作用在性质、程度上均不同于副作用，且危害较大过度作用(excessiveeffect):指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符毒性反应可表现为急性毒性和慢性毒性急性毒性多发生在循环、呼吸和中枢神经系统慢性毒性多发生在肝、肾、骨髓、血液和内分泌系统3后遗效应(residualeffect)：指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应–遗留时间可长可短、危害轻重不一•巴比妥类催眠药引起的次晨宿醉现象•长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退在数月内难以恢复4首剂效应指一些患者在初服某种药物时，由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应5继发反应：由于药品的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。并非药品本身的效应，而是药品主要作用的间接结果–一般不发生于首次用药，停止给药反应可消失•广谱抗生素长期应用使肠道菌群失调导致二重感染(superinfection)•噻嗪类所致低血钾引起对强心苷不耐受•青霉素所致赫氏反应6.变态反应(allergicreaction)：也称过敏反应(hypersensitivereaction)，是机体因事先致敏而对再次使用某药或结构与之相似的药物发生的不正常的免疫反应。药物或其在体内的代谢物作为抗原与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞所造成的组织损伤或生理功能紊乱–常见于过敏体质病人，一般不发生于首次用药者，不易预测–严重程度变异很大–与剂量无线性关系，治疗量或极少量均可发生–反应性质与药物的原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效–症状复杂，停药后逐渐消失，再用药时可能再发–结构相似的药物易发生交叉过敏反应–致敏物质包括药物本身或其代谢物或药剂中的杂质–用药前应做皮肤过敏试验，皮试阳性或有过敏史者禁用–常见皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等7.特异质反应(idiosyncraticreaction)：也称特异反应性(idiosyncrasy)，是因先天性遗传异常，如遗传性药物代谢(如机体缺乏某种酶，使药物代谢受阻)或反应变异的个体用药后，对低剂量药物有极高的敏感性(与药物固有的药理作用基本一致，严重程度与用药剂量有关，药理性拮抗药解救可能有效)，或者对大剂量药物极不敏感（与药理作用无关）–G-6-PD缺损者服用伯氨喹时可发生严重的溶血性贫血–维生素K环氧化物还原酶变异者对华法林的抗凝血作用耐受8.依赖性(dependence)：反复(周期性或连续性)使用具有精神活性的药物所引起的心理上或生理上或兼有的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的连续或定期用药的行为及其他反应•发生或不发生耐受性；对一种以上药物产生耐受性；兼有精神和生理依赖性精神(心理)依赖性指反复应用某一药物停药后产生强烈要求继续服药的心理，以达到精神上的欣快身体(生理)依赖性指反复用药造成一种适应状态，停药后引起生理功能的障碍，发生戒断综合征引起依赖性的药物主要是麻醉药品(如阿片类、可卡因类、大麻)和精神药品(镇静催眠药、中枢兴奋药、致幻药)9停药综合征•机体对长期使用的一些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节功能失调而发生功能紊乱，导致疾病或临床症状的一系列反跳、回升或加剧，也称撤药反应–如停用抗高血压药出现血压反跳10.特殊毒性：致癌作用(carcinogenesis)、致畸作用(teratogenesis)和致突变作用(mutagenesis)为药物引起的三种特殊毒性，均为药物与遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果•致癌作用：指化学物质诱发恶性肿瘤的作用，人类恶性肿瘤80%-85%为化学物质所致；有些药物长期服用后，可导致机体器官、组织及细胞的过度增生，形成良性或恶性肿瘤–发生较迟，经数年至数十年的潜伏期，且与药物剂量和用药时间有关–表现可能与非药源性疾病相似，早期不易发现，很难将其与引起的药物联系起来，发生率较低•应大量、长期监测致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用，可导致胎儿死亡、婴儿出现机体功能或结构异常•畸胎的发生取决于遗传因素和胚胎组织解除致畸原的数量和时间等多方面因素，以及遗传因素和致畸原等危险因素相互作用的结果•妊娠的第3-8周(器官形成期)是药物致畸作用的敏感期，胚胎对药物等大多数致畸原都很敏感，表现为结构畸形伴随胚胎死亡和自发性流产•药源性先天性畸形约占整个先天性畸形的1%，避免用药•自然发生率，因果关系判断困难，通过估计危险度指导临床用药•致畸作用和跨胎盘致癌可遗传，如己烯雌酚，致畸作用比致突变作用更复杂•致突变作用：药物可引起细胞的遗传物质(DNA，染色体)异常，使遗传结构发生永久性改变(突变),实验室结论，可能是致畸、致癌的原因，仅有参考价值–生殖细胞(精子或卵子)的突变可导致遗传性缺损，该缺损可见于第一代子代；也可为隐性性状，至第二代出现缺损，需多年后才被发现，常难找到致病药物–体细胞(即非生殖细胞)的突变，可使这些组织细胞变异而发生恶性肿瘤，90%的已知致突变物有致癌性，如骨骼细胞的突变可导致白血病–有致突变作用的药物如抗癌药烷化剂、咖啡因药物流行病学研究对发现药物的致突变作用有更重要的作用，可发现已经出现的不良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应A-H和U等九类1.A类反应(augmentedreaction,扩大反应)最常见，是药物对人体呈剂量相关