呼吸系统用药

1呼吸系统用药祛痰药镇咳药平喘药2第一节平喘药（antiasthmaticdrugs）•哮喘是一种以呼吸道炎症和呼吸道高反应性为特征的疾病。•全球约1.6亿患者，半数在12岁前发病，20per有家族史。•主要由免疫或非免疫刺激所致。•表现：发作性持续性34呼吸生理•肺是机体气体交换的器官•包括：气管、支气管、肺泡5•主要的功能是–吸入氧气–呼出二氧化碳6•在哮喘时，气道受炎症因子的作用，明显的狭窄（收缩或堵塞）•当然其机制的复杂的7•哮喘时的基本结构变化是气道腔狭窄(收缩)•气道阻塞主要有三个原因：–炎症浸润–平滑肌收缩–粘液栓子•最终的结果是气道的重构(remodelling)8•凡能缓解支气管哮喘或喘息性支气管哮喘症状的药物称平喘药。•治疗目的–消除病因，控制急性发作，巩固疗效，改善肺功能，防止复发，提高病人的生活质量。–从两方面入手•抗过敏平喘，预防哮喘发作。•应用激素及抗炎药物控制炎症。9目前平喘药物分类：（三大类六类）一、支气管扩张药一）β肾上腺受体激动药二）茶碱类三）M-胆碱受体阻断药二、抗过敏平喘药一）过敏介质阻释剂二）H1受体拮抗剂三、抗炎平喘药10平喘药-支气管扩张药作用部位：腺苷酸还化酶磷酸二酯酶ATPCAMP↑5’-AMP（1）直接松驰气管平滑肌（2）抑制致敏肥大细胞释放过敏物质β受体激动药(+)茶碱类(-)11一）肾上腺素受体激动药肾上腺素（adrenaline）：（+）α,β-R异丙肾上腺素（isoprenaline）:(+）β1,β2-R麻黄碱（ephedrine）：（+）α,β-R沙丁胺醇（salbutamol）克仑特罗（clenbuterol）特布他林（terbutaline）也作叔丁喘宁福莫特罗（formoterol）支气管扩张药β2-R12肾上腺素受体激动药作用特点→(+)β2受体→(+)AC→平滑肌细胞内cAMP↑→细胞内Ca2+↓→松弛支气管平滑肌→(+)肥大细胞膜上的β受体→(-)过敏介质释放→(-)过敏性哮喘的发作。→(+)α受体→呼吸道黏膜血管收缩→黏膜水肿↓→有利于改善气道阻塞。注意:长期应用可使支气管平滑肌细胞膜上β2受体数目减少，疗效减低，引起哮喘反跳，病情加重。故本类药物不宜长期连续应用，必要时可与其他平喘药交替使用。13•选择性2受体激动药：–中效类：沙丁胺醇、特布他林克伦特罗、氯丙那林–长效类：福莫特罗、沙美特罗•共同特点：–高选择性；–2＞1，对无效–持久，对心影响小–仅控制症状14•克仑特罗(Clenbuterol)–本品为强效选择性2-受体激动剂。本品还有较强的抗过敏和明显增强支气管纤毛活动作用。本品能明显降低呼吸道阻力，改善呼吸功能–用于防治支气管哮喘以及哮喘型慢性支气管炎、肺气肿等呼吸系统疾病所致的支气管痉挛。ClH2NClCHCH2NHC(CH3)3OH15•沙美特罗(Salmeterol)•福摩特罗(Formoterol)•同属第4代抗哮喘药。除具有β2受体选择性更强、不良反应更小外，还具有两大特点：（1）长效,作用时间持续12h以上，尤其适用于夜间哮喘的控制；（2）可能具有抗炎作用，因此第4代产品也称长效β2受体激动剂。HNHOCHOOHNHOCH3H3C(RS)(RS)NOOHH16二）茶碱类theophylline•氨茶碱（aminophylline）1．松弛气道平滑肌:痉挛状态平滑肌尤明显。(-)PDE→cAMP分解↓→cAMP↑→支气管松驰(-)过敏介质释放→细胞内Ca2+↓→↓炎症反应拮抗腺苷受体→支气管松驰2．增强隔肌收缩,改善呼吸功能3．强心作用适用于心源性哮喘4.中枢兴奋,利尿等作用支气管扩张药17•临床应用：–急慢性哮喘、喘息性支气管炎iv–慢性者，口服，缓释剂可用于夜间发作者。–缓解慢性阻塞性肺病及心源性哮喘的喘息症状。•不良反应：–安全范围小，严格用量，及时调整剂量–胃肠道反应：口服时多见；–中枢兴奋：镇静时对抗；–心血管系统：iv过快，浓度过高时,心律失常等。所以：iv时一定要稀释、缓慢，儿童更应谨慎。18三）M-胆碱受体阻断药•异丙溴托铵（ipratropiumbromide）又称异丙阿托品（ipratropine）选择性阻断支气管平滑肌M1受体，拮抗Ach的痉挛作用，松弛气管平滑肌。支气管扩张药19小结支气管扩张药20二、抗过敏平喘药•是继发于抗原过敏的慢性炎症。•具有膜稳定作用，抑制过敏介质释放效应。•色甘酸钠disodiumcromoglycate过敏介质阻滞剂：肥大细胞膜稳定药•药理作用：–非直接扩张作用–抑制特异性抗原预防哮喘发作–无拮抗炎症介质21作用机制：•抑制抗原引起的肺肥大细胞释放炎症介质：–促进肥大C膜Ca2+通道关闭→Ca2+内流受阻→阻止肥大细胞脱颗粒。•抑制呼吸道神经原性炎症：–SO2、缓激肽、冷空气、甲苯二乙氰酸盐等•↓呼吸道高反应性22体内过程：极性高，口服吸收仅1%。T1/2短3`—4`吸入肺吸收5—10%T1/280`23临床应用：预防性治疗7—10天前用药不能控制发作明确的外源性患者较好运动性哮喘也有预防作用对内源性较差可长期用，与激素合用可减少激素用量。一般一个月见效，8周后仍无效者可放弃。其他：过敏性鼻炎，溃疡性结肠炎，直肠炎也有效。24不良反应：呛咳、气急，甚至诱发哮喘，加少量异丙预防。其它抗过敏药曲尼司特tranilast特点：支哮，过敏性鼻炎、皮炎较好荨麻疹、过敏性结肠炎有效25酮替芬（Ketotifen）抑制炎症介质释放抑制H1受体可口服对儿童效好可连续用12周以上对激素依赖型者可减少激素用量。26奈多罗米纳nedocromilsodium抑制肥大C及支气管上皮细胞释放炎症介质；抑制呼吸道感觉神经末梢释放P物质；抑制E.N及巨噬C的功能。27•糖皮质激素类药物–具有强大的抗炎抗免疫作用，但副作用多且重。–局部应用：吸入式给药–目前作为抗哮喘的第一线药。–重症者不能控制时需全身给药。三、抗炎平喘药-糖皮质激素类28二丙酸倍氯米松（beclomethasone）布地萘德（budesonide）亦称布地缩松•特点：–局部作用为地塞米松的数百倍；–全身作用轻微；–对下丘脑—垂体—皮质轴无抑制；–作用显著。三、抗炎平喘药-糖皮质激素类29作用机理：抑制T细胞、减少炎性介质释放，还抑制过敏反应作用。用途：吸入疗法，不良反应减少，主要治疗顽固性哮喘或哮喘持续状态的危重病人。不良反应：鹅口疮、声音暗哑30其它吸入用激素•布他奈德（budesonide）同倍氯米松，生物利用度约11%，也可用于过敏性鼻炎。•曲安奈德（triamcinoloneacetonide）•丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate）•氟尼缩松（flunisolide）31•扎鲁司特（Zafirlukast，安可来，Accolate）–强力口服多肽性LTC4、LTD4和LTE4等超敏反应的慢反应物质的白三烯受体拮抗剂，属于竞争性抑制，具有高选择的特点–扎鲁司特的血浆浓度多在口服“安可来”后约3小时达到峰值。消除半衰期约为10小时。消除半衰期约为10小时。–耐受性良好，使用时可能引起头痛或胃肠道反应，这些症状通常较轻微。白三烯受体拮抗剂NOOCNHCH3OCH3CONHSO232第二节镇咳药咳嗽本身是一保护性反射，只有对严重的咳嗽才需用镇咳药。镇咳药分为两大类：中枢性（作用于咳嗽中枢）和外周性（作用于咳嗽反射弧的某一环节）。33可待因（codeine）又称甲基吗啡喷托维林（pentoxiverine）又名咳必清、维静宁右美沙芬（dextromethorphan）又名右甲吗南苯左那酯（benzonatate）又名退嗽露苯丙哌林（benproperine）百日咳镇咳药代表药34镇咳药作用小结百日咳35第三节祛痰药（Expectorants）•痰、咳、哮是相关联的，祛痰药在一定程度上有镇咳平喘作用•主要分为两大类–稀释谈液•氯化铵（AmmoniumChloride）•愈创甘油醚（Guaifenesin）–溶解粘痰•溴己新（Bromhexine）：裂解粘多糖•乙酰半胱氨酸（Acetylsteine）：使粘蛋白的二硫键断裂。注意不良反应。36组胺受体阻断药37受体类型分布受体后机理效应常用阻断药H1平滑肌（胃肠、支气管、子宫）内皮（皮肤血管）大脑心房、房室结↑IP3DAG↑EDRF，PGI2收缩扩张收缩增强，传导减慢苯海拉明异丙嗪及氯苯那敏等H2胃壁腺体血管大脑肥大细胞心室，窦房结↑cAMP分泌增多扩张分泌、释放活性物质收缩加强，心率加快西米替丁雷米替丁等H3突触前膜：大脑肠壁神经丛其他神经元与G蛋白偶联负反馈调节组胺的合成与释放thioperamide组胺受体分布、效应与常用的阻断药38H1受体阻断药•主要的药理作用–抗外周组胺H1受体效应，但只部分对抗组胺引起的血管扩张和血压下降作用–治疗量可产生中枢镇静和嗜睡作用–多数药物有抗ACh、局麻和奎尼丁样作用–治疗恶心呕吐、抗巴金森氏病样作用、阻断α受体作用、阻断5-HT受体作用39•临床应用–变态反应：过敏性鼻炎、荨麻疹等由H1受体介导的疾病，但对神经血管水肿（与缓激肽相关）和支气管哮喘（多种因素参与）的效果不佳–新型的无明显中枢作用的药物已占主导地位（如特那非丁、息斯敏、loratadine、mequitazine）–晕动病。也可试用于预防美尼尔氏病–妊娠呕吐，但有报道可引起胎儿畸形，总之安全性仍有待进一步研究。40常用的H1受体阻断药–Diphenhydramine,Benandryl®–promethazine,Phenagan®–pyribenzamine–chlorpheniramine–buclizine–meclizine–astemizole–terfenadine–苯海拉明–异丙嗪（非那根）–吡苄明–氯苯那敏（扑尔敏）–布可立嗪（安其敏）–美克洛嗪（敏可静）–阿司米唑（息斯敏）–特非那定41H2受体阻断药•药理作用（见抗消化性溃疡药）–抑制（由组胺、胃泌素、拟胆碱药或刺激迷走神经引起）胃酸分泌–对胃肠运动影响较少–其他作用•与H2受体相关：心血管效应、免疫反应•与H2受体无关：西米替丁对P450酶系有一定程度的抑制作用；抑制碱性药物的肾廓清率