药理学 第十五章 镇静催眠药

第十五章镇静催眠药Sedative-hypnotics镇静催眠药是指能引起安静和近似生理性睡眠的药物。其对中枢神经系统的抑制作用具有剂量依赖性。概述抗焦虑镇静催眠抗惊厥抗癫痫中枢性松弛肌肉生理性睡眠非快动眼睡眠（NREMS）快动眼睡眠（REMS）1234慢波睡眠（SWS）夜惊，夜游症脑和智力的发育多梦机体的发育和疲劳的消除1.苯二氮类Diazepam（1960年）2.巴比妥类Phenobarbital（1903年）3.其他类镇静催眠药分类第一节苯二氮类1,4-苯并二氮苯二氮类根据药物的半衰期的分为三类：•长效类如地西泮(diazepam)；•中效类如劳拉西泮(lorazepam)；•短效类如三唑仑(triazolam)。第一节苯二氮类地西泮Diazepam原名安定，为BZ类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。第一节苯二氮卓类第一节苯二氮卓类体内过程1、口服吸收良好而安全，肌注吸收慢而不规则，iv显效快速。2、多数药物的代谢产物仍有相似的生物活性，半衰期更长。连续应用注意药物及活性代谢产物在体内的蓄积。3、脂溶性高，易在脂肪组织蓄积。作用机制第一节苯二氮卓类BZ+BZ-R↓促GABA与GABAA-R结合↓Clˉ通道开放频率↑↓Clˉ内流↑↓细胞膜超极化↓神经元兴奋性降低药理作用与临床应用1.抗焦虑焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。作用选择性高，小剂量即对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。临床主要用于焦虑症。第一节苯二氮卓类药理作用与临床应用2.镇静催眠剂量增大→催眠→缩短入睡时间→延长睡眠持续时间→减少觉醒次数。特点：主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期，减少发生于此期的夜惊和夜游症。对REMS影响小→停药后出现反跳性REMS延长较巴比妥类轻→其依赖性和戒断症状比较轻微。临床用于各种原因引起的失眠症。第一节苯二氮卓类药理作用与临床应用3.抗惊厥、抗癫痫惊厥是中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩，俗称抽风、惊风，也称抽搐。苯二氮类有抗惊厥作用。临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。静脉注射地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药物。可与其他抗癫痫药物联合应用，治疗癫痫的小发作和大发作。第一节苯二氮卓类药理作用与临床应用4.中枢性肌肉松驰作用地西泮有较强的肌肉松驰作用和降低肌张力作用。临床主要用于脑血管意外、脊髓损伤、腰肌劳损脑所致肌肉僵直。5.其他本药对呼吸中枢影响小，安全范围较大，较大剂量可致暂时性记忆缺失。常用作心脏电击复律、各种内窥镜检查前用药及麻醉前用药。第一节苯二氮卓类不良反应最常见的是嗜睡、头昏、乏力和记忆力下降。大剂量时偶见共济失调，可影响精细操作和驾驶安全。急性过量中毒可引起呼吸和循环功能抑制。第一节苯二氮卓类不良反应长期应用可产生耐受性，需增加剂量。长期应用也可发生依赖性和成瘾性，停用可出现反跳和戒断症状，表现为失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤，甚至惊厥。应避免长期服用，宜短期或间断性用药，停药时应逐渐减少剂量，以免出现戒断症状。第一节苯二氮卓类过量中毒的解救过量中毒时除采用洗胃、对症治疗外，还可采用苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼进行解救。第一节苯二氮卓类药物相互作用地西泮增强其他中枢抑制药、乙醇合用时，对中枢的抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制，严重者可致死；临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。第一节苯二氮卓类第二节巴比妥类分类：长效类：苯巴比妥中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥短效类：司可巴比妥超短效类：硫喷妥钠作用机制Barbiturates药物的中枢作用主要与激活GABAA受体有关。与BZ药物增加Cl-通道的开放频率不同，巴比妥类主要延长Cl-通道的开放时间。第二节巴比妥类巴比妥类苯二氮卓类理论上，A与B药物量效曲线（注意：红线即麻醉效应！）第二节巴比妥类10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死。镇静依赖性成瘾性临床上主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。极少用作催眠药使用。催眠抗癫痫抗惊厥麻醉致死剂量小大【药理作用】【临床应用】第二节巴比妥类1.镇静、催眠本药可显著缩短REMS睡眠，引起非生理性睡眠。久用停药可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相，引起多梦等睡眠障碍，导致病人不愿停药。自从临床有地西泮等更高效低毒药物，本类药目前已极少用于镇静催眠。第二节巴比妥类2.抗惊厥和抗癫痫作用苯巴比妥有较强的抗惊厥及抗癫痫作用，临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。临床也应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。3.麻醉前给药及麻醉长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除病人手术前情绪紧张。一些超短效巴比妥类如硫喷妥钠静脉注射产生短暂的麻醉作用。第二节巴比妥类不良反应1.后遗效应服用催眠剂量的巴比妥后，次晨可出现头晕、嗜睡、精细操作不协调及定向障碍等。驾驶员或从事高空作业人员服用barbiturates后应警惕后遗效应。2.耐受性短期内反复服用需加大剂量才能维持原来的预期作用。神经组织产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关。第二节巴比妥类不良反应3.依赖性长期连续服用本药可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，迫使病人继续用药，终至成瘾。4.呼吸抑制呼吸深度抑制是巴比妥类药物中毒致死的主要原因。第二节巴比妥类不良反应5.其他少数人服用后可见荨麻疹、血管神经性水肿、多形性红斑及哮喘等过敏反应。可致肝功能损害及肝小叶中心坏死。第二节巴比妥类中毒急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。第二节巴比妥类解救1.维持呼吸与循环功能，吸氧，进行人工呼吸，甚至气管切开。2.洗胃：用1：4000-1：5000高锰酸钾溶液或生理盐水、温开水反复洗胃。3.促进毒物排泄：碱化尿液，静滴5%碳酸氢钠，促进药物排泄；大量输液；利尿药；导泻等，严重中毒病例可采用透析疗法。第二节巴比妥类禁忌证支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制，严重肝功能不全、过敏和未控制的糖尿病等患者禁用。妊娠和哺乳期，肝、肾功能不全及老年精神病人等慎用。第二节巴比妥类水合氯醛Chloralhydrate是氯醛的水合物，性质较氯醛稳定，口服后吸收快，催眠作用较强且确切，入睡快（约15min），持续68h。不缩短REMS睡眠，无宿醉后遗效应。第三节其他镇静催眠药临床应用：可用于顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳的患者。可用于小儿高热、子痫以及破伤风等惊厥。注意安全范围较小。口服因其具有强烈的胃粘膜刺激性，一般以10%溶液口服。直肠给药，可减少刺激性。小儿高热惊厥用10％水合氯醛灌肠。第三节其他镇静催眠药不良反应：久用可产生耐受和成瘾，戒断症状较严重，应防止滥用。第三节其他镇静催眠药丁螺环酮（buspirone）抗焦虑作用与地西泮相似，但无镇静、肌肉松弛和抗惊厥作用。临床适用于焦虑性激动、内心不安和紧张等急慢性焦虑状态。不良反应有头晕、头痛及胃肠功能紊乱等，无明显的生理依赖性和成瘾性。小结本章主要讲述了苯二氮卓类、巴比妥类和其他类镇静催眠药的作用机制、药理作用，临床应用和不良反应。重点：应掌握苯二氮卓类地西泮的药理作用，临床应用和不良反应。1.试比较benzodiazepines与barbiturates两类药物镇静催眠的特点。2.你会给失眠患者首先选用那类催眠药，为什么？复习思考题