咳嗽变异性哮喘的管理最新指南解读

加强咳嗽变异性哮喘（CVA）管理——尽快遏制慢性咳嗽咳嗽--最常见的呼吸道症状一种重要的防御机制,也是最常见的呼吸道症状，清除咽部、呼吸道的分泌物或吸入的有害物和异物因咳嗽就诊者占呼吸专科门诊患者的80％以上慢性咳嗽患者在3个以上医疗机构就诊，就诊次数超过20次[1]平均病程达到58个月以上[1]80.82%患者曾被诊断为“支气管炎、慢支或慢性咽炎”[1]1.赖克方,李斌恺,王法霞,陈如冲,刘小燕,钟南山.慢性咳嗽患者的诊疗现状调查[J].国际呼吸杂志,2011,31(9):645-647.咳嗽诊治研究大事记1997年•发表咳嗽的详细综述ArchInternMed.1997;137(9):1186-1191•引入系统诊断程序的概念•咳嗽的研究走进现代水平1998年•美国胸科医师协会（ACCP）制定了第一部咳嗽指南Chest.1998,114(2_Suppl):133S-181S2005年•中国咳嗽的诊断与治疗指南（草案）中华结核和呼吸杂志,2005,28(11):738-7442006年•ACCP修订咳嗽指南Chest.2006;129(1_suppl)•通过急性、亚急性和慢性咳嗽的定义•以上气道咳嗽综合征（UACS）替代鼻后滴流综合征（PNDS）•不明原因的咳嗽（Unexplainedcough）替代特发性咳嗽2009年•修订了咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413咳嗽诊治研究大事记2015年中国咳嗽的诊断与治疗指南（2015版）修订完成2016年5月7日正式发布中华结核和呼吸杂志,2016,39(5)咳嗽、慢性咳嗽指南的演进2004年2005年2006年2006年2009年2015年日本呼吸学会从西方到东方，咳嗽指南不断发布，咳嗽研究逐渐深入2015版指南修订2015版咳嗽指南增加及修订内容指南制定方法和循证方法介绍增加咳嗽的评估增加咳嗽中医中药治疗增加儿童慢性咳嗽病因分布特点和治疗原则增加慢性咳嗽少见病因介绍不明原因咳嗽（难治性咳嗽、咳嗽高敏综合征）中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2015版)[J].中华结核和呼吸杂志,201639(5)咳嗽变异性哮喘（CVA）上气道咳嗽综合征（UACS）嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）胃-食管反流性咳嗽（GERC）变应性咳嗽（AC）慢性咳嗽的常见病因CVA的发现与发展[1]GlauserFL.Variantasthma[J].AnnAllergy.1972;30:457-459.[2]IrwinRS,CorraoWM,PratterMR.Chronicpersistentcoughintheadult:thespectrumandfrequencyofcausesandsuccessfuloutcomeofspecifictherapy[J].AmRevRespirDis.1981;123(4Pt1):413-7.[3]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2005;28(11):738-744.Glauser等发现成年患者的特点为发作性夜间干咳，无喘息，短期应用激素可缓解症状，命名为“变异性哮喘”[1]Irwin等正式提出CVA的概念[2]我国颁布的《咳嗽的诊断与治疗指南》及修订版指南中统称为“咳嗽变异性哮喘”，实现了与国际命名接轨[3]1972197920052009201520002010ACCP咳嗽指南论述CVA内容•咳嗽变异性哮喘的主要表现和临床负担•咳嗽变异性哮喘的本质•咳嗽变异性哮喘的临床管理内容•咳嗽变异性哮喘的主要表现和临床负担•咳嗽变异性哮喘的本质•咳嗽变异性哮喘的临床管理CVA的主要临床表现：慢性咳嗽•CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状和体征，但有气道高反应性定义•主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈•夜间咳嗽为其重要特征•感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽临床表现中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.全科医学临床与教育.2009;7(5):453-4562009中国咳嗽的诊断与治疗指南CVA是一种特殊类型的哮喘咳嗽是其惟一或主要临床表现无明显喘息、气促等症状或体征有气道高反应性慢性咳嗽最常见病因CVA的定义（2015版）中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2015版)[J].中华结核和呼吸杂志,201639(5)慢性咳嗽严重影响患者生活质量李斌恺、赖克方、王法霞、钟南山.慢性咳嗽患者的生活质量调查.中华哮喘杂志(电子版).2011;5(1):11-14对295例广州呼研所门诊慢性咳嗽患者，以调查问卷方式进行的调查。临床中，碰到一个慢性咳嗽病人，有多大可能是CVA？慢性咳嗽：不明原因的慢性咳嗽，咳嗽时间超过8周,以咳嗽为唯一症状或主要症状，X线胸片无明显病变者。周新.慢性咳嗽的定义病因与诊断程序.中国实用内科杂志.2006;26(1):5-62009年中日友好医院调查（北京）22%20.3%24.4%33.3%05101520253035咳嗽变异性哮喘n=41鼻炎/鼻窦炎n=30胃食管返流性咳嗽n=25其他n=26慢性咳嗽病因频率分布（%）刘国梁,林江涛.不明原因慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析.中华结核和呼吸杂志.2009;32(6):422-425入选2005年10月-2009年2月在中日友好医院门诊或住院的慢性咳嗽患者102例，共发生慢性咳嗽123例次。入选标准：(1)咳嗽时间≥8周；(2)常规胸部x线检查未见明显病变；(3)年龄≥14岁；(4)非吸烟者；(5)近8周内无急性呼吸道感染5.7%8.5%26.7%51.4%0102030CVAn=54后鼻漏综合征n=28病毒感染后咳嗽n=9嗜酸粒细胞性支气管炎n=6慢性咳嗽病因频率分布（%）调查对象：2003年5月至2004年8月连续105例在上海同济医院呼吸科就诊的门诊咳嗽患者杨忠民,邱忠民,吕寒静,等.慢性咳嗽病因的前瞻性研究[J].同济大学学报:医学版,2005,26(1):62-64.CVA是慢性咳嗽的最常见病因（上海）4050CVA占慢性咳嗽的一半以上12.3%13.6%17.1%22.4%051015酸粒细胞性支气管炎51例次鼻炎/鼻窦炎39例次CVA31例次变应性咳嗽28例次慢性咳嗽病因频率分布（%）调查对象：2003年7月至2004年6月前来广州呼吸疾病研究所门诊就诊的慢性咳嗽患者，入选资料完整者194例，包括复合病因，共228例次赖克方,陈如冲,刘春丽,等.不明原因慢性咳嗽的病因分布及诊断程序的建立[J].中华结核和呼吸杂志,2006,29(2):96-99.2025CVA是慢性咳嗽的常见病因（广州）2013年全国多中心慢性咳嗽病因调查咳嗽变异性哮喘32.60%上气道咳嗽综合征18.60%嗜酸粒细胞性支气管炎17.30%变应性咳嗽13.20%胃食管反流性咳嗽4.60%其它13.70%前瞻性、多中心研究，中国8大城市的9家医院共同参与，于2009年3月-2010年2月12个月内连续入选慢性咳嗽患者，入选标准：(1)年龄≥15岁；(2)咳嗽为唯一或主要症状，持续至少8周，无肺部疾病的影像学证据；(3)受试者为调查区域当地居民；(4)从不吸烟或戒烟至少6个月。KefangLai,RuchongChen,JiangtaoLin,etal.CHEST2013;143(3):613–620小结1：•CVA的主要临床表现是慢性咳嗽，夜间为重•慢性咳嗽严重影响患者的生活质量•约1/3的成人慢性咳嗽由CVA所致内容•咳嗽变异性哮喘的主要表现和临床负担•咳嗽变异性哮喘的本质•咳嗽变异性哮喘的临床管理哮喘的重要特征是慢性气道炎症粘液分泌过多嗜酸性粒细胞肥大细胞过敏原Th2细胞血管扩张心血管形成血浆渗出水肿形成嗜中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活成纤维细胞增殖和胶原合成BarnesPJ,etal.IMAJ2003;5:68-72平滑肌细胞肥厚/增生与典型哮喘一样，嗜酸性粒细胞炎症在CVA发病中发挥重要作用血嗜酸性粒细胞μL-1血清ECP水平μg-1支气管肺泡灌洗液分析总细胞数X106巨噬细胞%淋巴细胞%嗜酸性粒细胞%中性粒细胞%上皮细胞%支气管嗜酸粒细胞mm-1典型哮喘咳嗽变异型哮喘健康对照统计分析Niimi,etA,etal.EurRespirJ,1998;11:1064–1069入选14例CVA患者，21例典型哮喘患者和7例健康对照患者CVA和典型哮喘患者的嗜酸性粒细胞炎症水平显著高于正常对照，但两组间无差异。ECP：嗜酸性粒细胞阳离子蛋白；CA：典型哮喘；C：健康对照；CVA：咳嗽变异性哮喘512CVA与典型哮喘在诱导痰中的嗜酸粒细胞和嗜酸性细胞阳离子蛋白水平相似YooY,etal.Allergy,2004:59:1055–1062CVA典型哮喘正常对照CVA典型哮喘正常对照痰嗜酸性粒细胞计数（%）痰嗜酸性细胞阳离子蛋白（μg/L）痰嗜酸性粒细胞计数痰嗜酸性细胞阳离子蛋白水平*P0.01入选41例CVA患者，41例PC20匹配的典型哮喘患者和20例健康儿童作为对照，分析其诱导痰炎症细胞水平*P0.01DeDiegolA,etal.Allergy,2005:60:1407–1411CVA与典型哮喘患者诱导痰中的炎症因子水平相似P=NSP=NSP=NS入选12例未使用激素治疗的CVA患者，15例未使用激素治疗的典型哮喘患者，分析其诱导痰中的炎症细胞水平和炎症因子水平诱导痰中炎症因子水平CVA与典型哮喘患者的气道反应性相似NakajimaT,etal.AllergolInt,2006;55:149-155典型哮喘咳嗽变异性哮喘LogPD35Grs（单位）PD35Grs：呼吸传导(Grs)自基线下降35%时乙酰甲胆碱的累积剂量入选29例CVA患者，22例典型哮喘患者与典型哮喘一样，CVA同样存在气道重构NiimiA,etal.Lancet,2000;356:564–565健康对照组CVA典型哮喘基底膜厚度（µm）入选16例CVA患者，22例典型哮喘患者和8例健康对照患者，进行支气管活检，评估支气管壁的基底膜厚度。平均厚度5.0μm平均厚度8.6μm平均厚度7.1μm具有与典型哮喘类似的病理生理特性CVA典型哮喘气道高反应性++气道嗜酸性粒细胞炎症+/-+/-BAL嗜酸性细胞增多症++对支气管扩张剂治疗有应答++对吸入激素治疗有应答++特应性+/-+/-气道高反应性气道重塑气道嗜酸粒细胞炎症CVA与典型哮喘的本质相同席寅,赖克方,陈冲如,等.咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系[J]..中华哮喘杂志（电子版）.2011,5(3):150-155.PavordID.Coughandasthma[J]..PulmonaryPharmacology&Therapeutics2004;17:399–402.•2730%的CVA患者可进展为典型哮喘FujimuraM,Thorax.2003;58(1):14-18.入选82例过敏性咳嗽患者，55例CVA患者（其中35例长期吸入倍氯米松治疗，20例未治疗），中位随访时间：过敏性咳嗽随访4.8年，CVA随访3.7年。进展为典型哮喘的患者比例患者比例（%）该研究提示，CVA是典型哮喘的前期表现，而过敏性咳嗽不是席寅,赖克方,陈如冲,等.咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系[J].中华哮喘杂志(电子版),2011,5(3):1-6.FujimuraM,OgawaH,NishizawaY,etal.Comparisonofatopiccoughwithcoughvariantasthma:isatopiccoughaprecursorofasthma?[J].Thorax,2003,58(1):14-18.很多哮喘患者在起病最初阶段仅以咳嗽为主要临床表现，进而出现喘息、呼吸