药源性疾病与防治

临床常见药源性疾病与防治药源性疾病(drug-induceddiseases，DID)：又称药物性疾病，简称“药物病”，为医源性疾病的主要组成部分，系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状与体征疾病。可诱发药源性疾病的药物包括很多种类，大量临床观察和研究资料证实，不仅化学合成药、生物制品，也涉及植物药、中成药，而且很多是临床治疗的常用药物，如抗菌药、激素、解热镇痛药等；药物可引起100多种药源性疾病和(或)综合征(个例)，有的可以给患者造成不可逆性损害，甚至死亡。药源性疾病与药物不良反应有密切的联系，又有不同的区别。药物不良反应特指药物在正常剂量和正常用法下出现的不良反应，在机体的反映程度和持续时间上呈现状况不一，多为一过性，也有时间较长和严重反应者。药源性疾病不仅包括药物正常用法用量的情况下所产生的不良反应，也包括因误用、超剂量应用、错用及应用不合理和药物中毒等情况所引发的疾病，一般呈现反应较严重而且持续时间较长，有些伴随终生。事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的后果。一分类药源性疾病尚无统一的分类及分类标准，常见以下分类方法：（一）按病因学分类1.A型反应涉及影响药效学和药动学及药物类型差异所致的各种情况。指由于药理作用增强所导致和剂量相关的药源性疾病，如在单位时间内药物浓度异常升高，引起有关器官的不良反应；或由于肝脏首过效应的改变与局部组织亲和能力增大，可引起蓄积作用；经肾排泄的药物，当肾清除率降低时亦可使体内药物浓度改变；药物在大循环中与血浆蛋白结合率降低使药物浓度升高等。A型反应特点为发生率高（70%~80%），病死率低。2.B型反应主要由药物的异常性与病人的免疫反应和遗传药理学因素相关。前者包括药物、辅料及附加剂的分解代谢产物，如降解的四环素可引发类似范可尼综合征。后者主要指病人特异遗传素质，如红细胞中G-6-PD缺乏、遗传性高铁血红蛋白血症等。特点为发生（20%~30%）虽低于A型反应，但病死率高且难预测。（二）按发病的快慢和病程分类分为急性药源性疾病和慢性药源性疾病。（三）按受损器官系统分类如肝脏药源性疾病，肾脏系统药源性疾病，呼吸系统药源性疾病等。药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器外，还可引起血液病、眼损害、耳损害、药疹、神经损害、致畸和性功能损害等，此分类与临床结合较紧密。（四）按病理改变分类1.功能性改变如抗胆碱和神经节阻断药可引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓等。2.器质性改变与非药源性病无明显差别，也无特异性，因此，鉴别诊断主要依靠药源性疾病诊断要点。包括有炎症型、增生型、血管型、血管栓塞型、赘生型等。药源性肝脏疾病与防治肝脏是药物代谢的主要器官，药物进入人体一般都要在肝脏微粒体酶的催化代谢反应。药物可以直接或间接地损害肝细胞。药源性肝脏疾病是指在治疗过程中，药物和（或）其代谢产物引起的肝脏损害。药物直接引起的肝损伤或由药物引起其他因素间接导致的肝损伤均属于药源性肝脏疾病的范围。一、药源性肝损害的发生机制（一）药源性肝损害的基本原理肝脏是药物在体内最主要的代谢场所。绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除，而且从许多途径摄入的药物，均需经过肝脏的首过效应。肝脏具有解毒功能，能将有毒物质代谢代谢为无毒物质；也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物，并使肝脏首先受损。药物所致的肝病，一方面可能是因为药物本身具有肝毒性，或是因为肝脏增毒作用的结果；另一方面，也可能是药物造成其他因素间接损伤肝脏的结果。（二）药物在肝脏的生物转化药物大多数为非极性大分子，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过生物系统的膜屏障；在血浆中他们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经过肾脏排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经过肝脏的生物转化，其生物半衰期可长达100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。（三）药物代谢酶系统药物在肝脏内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称药酶系统）催化下进行。药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixedfunctionoxidases，MFO）系统。该系统包括：①细胞色素P450是MFO最重要的功能部分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用。②辅酶I（NAD）细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶，在单氧加合作用中，他们作为氢的载体，起电子传递作用。上述三种成分总称为P450酶系统。由于P450酶系统的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性。一些药物和食物可诱导P450酶的作用。年龄、性别、妊娠、营养状态等均可影响P450酶的作用。药物在P450酶系统催化下，遵循I相反应与Ⅱ相反应途径进行代谢。（四）药物在肝脏的代谢途径1、I相反应（phaseIreaction）通过氧化还原或水解反应途径，给母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，改变药物的结构，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反应提供药酶作用的合适底物。2、Ⅱ相反应（phaseⅡreaction）以I相反应生成的代谢产物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性集团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷氨酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。药物在I相反应与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可造成肝损害。在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达到一定程度时，即可造成肝损害。（五）药源性肝损害的发病机制肝脏常能适应低水平的肝毒性，当药物代谢过程中形成的毒性代谢产物超过其安全排泄的速率时就会产生肝损伤。药源性肝损伤的机制还包括药物本身的毒性、免疫过敏机制、影响肝实质摄取和干扰胆盐及有机阴离子的转运和排出等。药物在肝脏内，主要通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶代谢，包括细胞色素P450家族酶、细胞色素C还原酶以及胞质中的辅酶Ⅱ等。1、药源性肝损伤的非免疫机制有些药物能够损害肝细胞的亚微结构，可产生直接肝损害，先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。如四氯化碳、无机磷及一些重金属盐类。某些药物在肝内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等。如果药物及其代谢物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积。某些药物能够干扰肝细胞的血供应从而产生肝损害。药物诱导的肝细胞血液供应应减少可能通过以下途径造成：①原发性或继发性的肝损害均可伴有肝血管闭塞；②局部的（如肝硬化）或全身的（心功能衰竭、休克）因素，均可能导致非阻塞性血供不足；③缺氧特别好发于小叶中央区，因为小叶中央区肝细胞最后从血供中获取氧及其他营养物质；④某些治疗药物（如普萘洛尔）具有干扰血流的副作用，在已有肝血流受损的病人中，应用此类药物应慎重；⑤降低心肌收缩力的药物。可因加重充血性心衰而导致肝静脉淤血。因此，已有充血性心衰的患者，应避免应用此类药物。药物导致的肝血管损害，除血管闭塞性疾病之外，其因果关系尚未完全阐明。2、药源性肝损伤的免疫机制反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和（或）体液免疫反应，造成免疫街道的肝损伤。二、药源性肝病的症状和体征可见发热、右上腹不适、厌食、恶心、呕吐、腹痛、深褐色尿、白色大便、皮疹、黄疸和搔痒等。体检可见，肝脏轻度肿大并有压痛，淋巴结、脾肿大及关节炎等。药源性肝病出现黄疸时有5%-30%是致命的，无黄疸者死亡的情况少见。血清检查可见肝酶升高。三、影响药源性肝损害的相关因素（一）药物因素有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地造成肝脏损害。例如四氯化碳、对乙酰氨基酚等。这些药物广泛地地损伤包括肝脏在内的多个器官。药物经代谢产生亲电基、自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏干细胞的正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性坏死或胆汁淤积。这些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损。还有些药物。如四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性；甲氨蝶呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质合成；西咪替丁和普萘洛尔使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍；利福平和新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎；这些药物均可通过不同途径间接地造成肝脏损害。某些药物还诱导P450的活性，例如酒精诱导P4502E1，能增加四氯化碳、对乙酰氨基酚反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性。另有些药物如氯霉素、异烟肼、甲苯磺丁脲等，具有药酶抑制作用，使这些药物体内半衰期延长，反应性代谢物不能及时清除，以致长期服用可引起肝损害。(二)个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的编译均可使某些人对一些药物的敏感性增加。例如一些与药物代谢相关的酶类（如P450同工酶）的遗传多态性差异导致药物在某些个体中的代谢的特异性，而使药物变成有毒物质引起肝损害，这种个体差异可能与常染色体隐性基因有关。如异烟肼在肝内经乙酰化后分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死。由于个体乙酰化酶数量和活性的差别，使得某些个体乙酰肼产生过多过快，而使其肝毒性增大。药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药源性肝损害。(三)原发病的影响原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。例如结核病患者中HbsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的概率比无HBV感染者高3倍以上；肾功能损害能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性；风湿热及类风湿关节炎增加对阿司匹林的易感性；AIDS增加对增效磺胺甲基异戊唑的易感性；甲状腺功能亢进增加对四氯化碳的易感性等。肝硬化患者对许多药物的代谢作用均降低，以致药物易蓄积在肝内，造成肝损害。肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇痛药（如吗啡类药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病。（四）性别和年龄的影响1、性别药源性肝损害女性较男性更容易出现甲基多巴、呋喃妥因、氟烷、双氯芬酸、右旋丙氧酚引起的肝毒性，而男性易于出现硫唑嘌呤和阿莫西林-克拉维酸诱导的肝损伤。妊娠可增加肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。2、年龄1)老年人易发生药源性肝损害，其原因可能有：①微粒体酶系统活性降低，肝肾功能减退，对某些药物代谢能力降低；②随着年龄的增长疾病增多，用药的机会增多，③有些药物主要经肾排出，老年人的肾小球滤过作用常减退，肾排泄减少，造成药物的血药浓度增高。此外，还有许多目前尚不明了的影响因素也可使老年人较易发生药物性肝毒性。2).新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，因此某些婴儿在使用维生素K3、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至诱发核黄疸。（五）疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重。例如摄入常规剂量的对乙酰氨基酚后，它大部分在肝内与硫酸及葡萄糖醛酸结合后自尿中排泄，仅10%的对乙酰氨基酚在肝微粒体P4502E1作用下，生成N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），后者是一种反应性代谢物，与谷胱甘肽（GSH）结合，生成硫醚氨酸自尿中排泄。如对乙酰氨基酚过量，超过了硫酸及葡萄糖醛酸的结合能力，便快