10.药物制剂技术.第十章 颗粒剂

第十章颗粒剂第一节概述1.定义：药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂或细粒剂。颗粒剂既可吞服，又可混悬或溶解在水中服用。2.分类：根据其在水中的溶解情况，颗粒剂又分为：可溶颗粒剂，混悬颗粒剂和泡腾性颗粒剂。另外还有：缓释颗粒剂，控释颗粒剂和肠溶颗粒剂。第一节概述–为固体制剂比较稳定，携带方便–容易分散，药物溶出速度快，起效迅速。–制成颗粒剂后可避免飞散、附着、聚集、吸湿性–服用方便，附加剂可制成色、香、味俱全的药剂，便于小孩老人服用。3.特点第一节概述4.颗粒剂质量要求•①药物与辅料应均匀混合；凡属挥发性药物或遇热不稳定的药物在制备过程应注意控制适宜的温度条件，凡遇光不稳定的药物应避光操作。•②颗粒剂应干燥，粒径应均一，色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。•③如有必要，颗粒剂制备时，可加入适宜的矫味剂、芳香剂、着色剂、分散剂和防腐剂等添加剂。•④除另有规定外，颗粒剂宜密封贮藏，在干燥处保存，防止受潮变质，并应符合微生物限度检查要求。第一节概述第二节颗粒剂的制备颗粒剂的制备技术—基本操作过程•按岗位操作要求进行生产前的准备•填写领料单，领取物料•制粒•干燥•整粒•质量检查•分剂量•包装与贮存制粒常用辅料1填充剂2润湿剂3粘合剂制粒常用辅料——填充剂填充剂包括稀释剂与吸收剂主要作用是增加片剂的重量和体积主要作用是吸收处方中的液体制粒的常用辅料——填充剂常用填充剂的种类•淀粉•糖粉•糊精•乳糖•预胶化淀粉（可压性淀粉）•微晶纤维素（MCC）•甘露醇与山梨醇（咀嚼片）•无机盐：硫酸钙、药用碳酸钙等(吸收剂）1、淀粉(starch)•(1)本品为白色粉末，化学性质很稳定，与大多数药物不起化学反应。•(2)不溶于醇，很少溶于水，吸水膨胀而不潮解，遇热易于糊化。•(3)质优价廉，被广泛的普遍应用于片剂生产中。•淀粉种类很多，玉米淀粉最为常用，水分含量在10－15%。一、填充剂fillers用量：5%~30%2、糖粉(sugar)•(1)色白味甜，易吸水受潮结块。•(2)糖粉具有稀释、矫味、粘合等作用。•(3)糖粉易吸湿受潮，造成片剂发霉变质。一、填充剂fillers用量：10%~30%3、糊精(dextrin)•(1)淀粉的水解产物，为白色或微黄白色粉末，在热水中易溶，不溶于乙醇。•(2)糊精用量要少，并与糖粉合用为宜(易造成片剂的麻点和水印)。•(3)影响崩解度和主药含量测定。一、填充剂fillers用量：5%一、填充剂fillers稀释剂4、乳糖(lactose)•化学性质稳定，不易吸水而吸收臭味，适用于具有引湿性的药物，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。•一般所说的乳糖就是α-乳糖，溶解度很小。在加热至93.5℃时，由α-乳糖转化为β-乳糖，溶解度增大，适用于做溶液片或注射用片。•由于乳糖价格昂贵，很少单独使用，多半由其他辅料代替，即由淀粉7份、糊精1份、糖粉1份替代。一、填充剂fillers用量：20%5.预胶化淀粉（Pregelatinizedstarch）•亦称为可压性淀粉，是新型的药用辅料。国产可压性淀粉是部分预胶化的产品（全预胶化淀粉又称为α-淀粉）•本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。•亦可用于粉末直接压片。一、填充剂fillers6.微晶纤维素（Microcrystallinecellulose，MCC）•是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大的硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。•国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径约不同有若干规格。•片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。一、填充剂fillers7.甘露醇和山梨醇•白色结晶性粉末，无臭味甜，易溶于水，略溶于醇。•本品吸湿性小，化学性质稳定，适于作口含片的赋形剂。•在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感。•较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。一、填充剂fillers用量：25%8.无机盐类•主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。•在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。一、填充剂fillers二、润湿剂moisteningagent湿润剂的作用湿润剂的种类本身无粘性，但能诱发待制软材药物的粘性，从而达到制粒、压片的目的。蒸馏水乙醇1.水(distilledwater)1）水系指蒸馏水或去离子水等纯水。2）水是片剂制备中最常用的润湿剂，是无色无臭无味的液体。3）水本身无粘性，适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料。二、润湿剂moisteningagent2.乙醇(ethanol)•乙醇也是一种润湿剂。可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。•中药浸膏片常用乙醇做润湿剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。二、润湿剂moisteningagent三、黏合剂黏合剂(adhesives)系指使无粘性或粘性不足的药物粉末聚结成颗粒，或作压缩成型时具有粘性的固体或液体的赋形剂。在片剂生产中，常用的是液态粘合剂如淀粉浆，偶尔也用固态的粘合剂。三、制粒常用辅料——粘合剂粘合剂的作用粘合剂的种类是一类本身有粘性的固体或液体物质，其作用是增加物料的粘性淀粉浆、糖粉与糖浆、糊精、纤维素衍生物、高分子聚合物、胶浆、微晶纤维素1.淀粉浆•最常用，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；•淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法。•冲浆是将淀粉混悬于少量水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；•煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌直至糊化。三、黏合剂2.纤维素衍生物•（1）甲基纤维素和乙基纤维素（纤维素的甲基或乙基醚化物）–MC具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。–EC不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，但本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用，常用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。三、黏合剂•(2)羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）–是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%～77.5%。–本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。–其羟丙基含量为17%～19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，见崩解剂。三、黏合剂•(3)羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）–是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液，故亦常用其2%～5%的溶液作为粘合剂使用。–制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5～l/3的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。三、黏合剂•(4)羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）–用作粘合剂的浓度一般为1%～2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物，–应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。三、黏合剂三、黏合剂3.聚乙烯吡咯烷酮（PVP）•3%～5%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或醇溶液可用于水溶性、水不溶性物料或对水敏感性药物的制粒，亦可作直接压片的干粘合剂。常用于泡腾片和咀嚼片的制粒中最大缺点：吸湿性强三、黏合剂3.其它粘合剂•5%～20%的明胶溶液•海藻酸及其盐类•50%～70%的蔗糖溶液•聚乙二醇三、黏合剂可溶解于水和乙醇，适用于水溶性和水不溶性的物料制粒。常用规格为PEG4000，PEG6000制粒方法湿法制粒干法制粒湿法制粒的方法1、挤压过筛制粒•流程：•制粒设备：槽式混合机、摇摆式颗粒机、旋转挤压式制粒机、螺旋机压式制粒机轻握成团、轻压即散粘合剂或湿润剂制软材湿颗粒干颗粒原辅料挤压过筛挤压制粒的常用设备简图挤压过筛制粒的特点（1）颗粒粒度可调，0.3~30.0mm的圆柱状颗粒（2）通过粘合剂的种类和量，调节颗粒的松软程度（3）不适合大批量生产湿法制粒的方法2、高速混合制粒技术•流程：•制粒设备：高速搅拌制粒机搅拌浆切割刀原辅料粘合剂或湿润剂大颗粒切成小颗粒干颗粒整粒高速混合制粒技术•影响粒径大小与致密性的主要因素①粘合剂的种类、用量②物料的粒度③搅拌桨与剪切浆转速④混合槽装载量⑤搅拌桨的形状与角度、切割刀的位置•高速混合制粒技术的特点①制备过程连贯②工序简单，快速③可制成不同松紧度颗粒④颗粒成长过程难控制湿法制粒的方法3.流化床制粒技术•流程：•设备：流化沸腾制粒机沸腾状态原辅料粘合剂或湿润剂湿颗粒干颗粒•流化床制粒技术的特点：1.制粒工序，甚至干燥在同一台设备内完成，节省时间，劳动力等；2.颗粒松散、密度小、强度小、粒度分布均匀、流动性和可压性好；3.清理困难、易污染。•影响流化床制粒的因素：1.干燥速度；2.喷雾速率；湿法制粒的方法4.喷雾干燥制粒•流程：•设备:喷雾干燥器原辅料粘合剂或湿润剂混合浆液滴干颗粒雾化器喷雾干燥制粒机喷雾干燥制粒技术的特点•1.由液体原料直接干燥得到粉状固体颗粒•2.干燥速度快，物料受热时间短•3.颗粒具有较好溶解性、分散性、流动性•4.费用高、耗能大、易黏壁等湿法制粒的方法5、转动制粒•流程：•制粒设备：圆筒旋转制粒机、倾斜转动制粒、糖衣锅、离心制粒机等搅拌、转动、摇动原辅料粘合剂或湿润剂湿颗粒干颗粒•转动制粒的影响因素：1.喷浆流量2.供粉速度•转动制粒技术的特点：颗粒圆整，但生产时间长、效率低干法制粒工艺流程物料→压成薄片或大片→粉碎成小颗粒制备方法⑴重压法---压片法制粒技术⑵滚压法制粒技术颗粒剂的质量判断外观颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。粒度用双筛分法，除另有规定外，不能通过1号筛和能通过5号筛的颗粒和粉末总和不得过15％。干燥失重水分测定除另有规定外，不超过2.0％（西药）除另有规定外，不超过6.0%（中药）颗粒剂的质量判断•溶化性：可溶性颗粒10g供试品200ml热水搅拌棒搅拌5min全部溶化颗粒剂的质量判断•溶化性：泡腾性颗粒1袋单剂量颗粒200ml热水,15-25℃搅拌棒搅拌5min全部分散或溶解颗粒剂的质量判断•装量差异•微生物限度：应符有关规定颗粒剂的装量，g装量差异限度，%1.0或1.0以下±101.0以上至1.5±81.5以上至6.0±76.0以上±5出现不合格产品的理论原因颗粒大小相差很大颗粒吸潮颗粒中药物含量不均匀维C糖粉100目混合粉末酒石酸50%乙醇软材10目（1号）干燥80目（5号）等量递加混匀混匀制粒糊精整粒挤压过筛