ALK晚期NSCLC靶向治疗进展

ALK阳性晚期NSCLC靶向治疗进展赵同伟浙江省人民医院肿瘤内科2015.12.25主要内容•1.EML4-ALK融合基因•2.ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗•3.克唑替尼耐药后治疗策略•4.总结ALK驱动基因的发现ALK发生率东亚裔与高加索裔无差异参考文献国家第一种检测方法(Ab/P)第二种检测方法(Ab/P)NALK阳性(n,%)Koivunenetal.2008美/韩RT-PCR-------2008(4.0)Bolandetal.2009美国基因表达谱或IHC(Dako-ALK-1)验证性的FISH(Vysis)1855(2.7)Martellietal.2009欧盟RT-PCRFISH,IHC(unkALK-1andALkc-Thermo),WB633(4.7)Rodigetal.2009美国FISH(Vysis)IHC(Dako-Clone1)35820(5.6)Inamaraetal.2008日本RT-PCRIHC(Dako-ALK-1)1495(3.3)Takeuchietal.2008日本RT-PCR验证性的FISH(Dako,GSP实验室)，基因组PCR25311(4.3)Takeuchietal.2009日本iAEP(Dako-ALK-1,Abcam-5A4,&Abcam-SP8)RT-PCR1304(3.0)Wongetal.2009中国RT-PCR测序/IHC(Invitrogen-多克隆)20911(4.9)Takahashietal.2010日本RT-PCR测序2115(2.4)Zhangetal.2010中国RACEPCRPCR/测序6210(19.3)总计:1,82082(≈4.5)1.KoivunenJP,etal.ClinCancerRes2008;14:4275-4283.2.InamuraK,etal.JThoracOncol2008;3:13-17.3.TakeuchiK,etal.ClinCancerRes2008;14:6618-624.4.BolandJM,etal.HumPathol2009;40:1152-1158.5.MartelliMP,etal.AmJPathol2009;174:661-670.6.RodigSJ,etal.ClinCancerRes2009;15:5216-5223.7.TakeuchiK,etal.ClinCancerRes2009;15:3143-3149.8.WongDW,etal.Cancer2009;115:1723-1733.9.TakahashiT,etal.AnnSurgOncol2010;17:889-897.10.ZhangX,etal.MolCancer2010;9:188.主要内容•1.EML4-ALK融合基因•2.ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗•3.克唑替尼耐药后治疗策略•4.总结PROFILE1014研究设计主要入选标准●FISH法测定ALK阳性a●局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC●无既往治疗的晚期患者●ECOGPS0−2●病灶可测量●经治稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼250mgBIDPO,连续用药(N=172)培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC5–6q3周方案治疗≤6个周期(N=171)PROFILE1014:NCT01154140研究终点–主要终点–PFS(RECISTv1.1,独立放射学评审)–次要终点–ORR–OS–安全性–患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13)随机分组疾病进展后交叉至克唑替尼组caFISH法测定ALK状态b分层因素:ECOGPS(0/1vs.2),亚洲人vs.非亚洲人,脑转移c独立放射学评审评估bJanuary2011toJuly2013独立影像学评估的PFS(全体分析人群)a1-sidedstratifiedlog-ranktest克唑替尼(N=172)化疗(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0风险比率(95%CI)0.45(0.35−0.60)Pa0.0001PFSprobability(%)10080604020005101520253035时间(月)17212065381971017110536122100风险人数克唑替尼化疗MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)亚组naHR(95%CI)患者总体3430.45(0.35–0.60)年龄≥65岁550.37(0.17–0.77)年龄65岁2880.51(0.38–0.68)男性1310.54(0.36–0.82)女性2120.45(0.32–0.63)非亚洲人1860.53(0.36–0.76)亚洲人1570.44(0.30–0.65)吸烟或戒烟1250.64(0.42–0.97)无吸烟史2180.41(0.29–0.58)诊断1年350.14(0.04–0.51)诊断1年3080.52(0.40–0.68)ECOGPS2180.19(0.05–0.76)ECOGPS0/13240.47(0.36–0.62)腺癌3220.49(0.37–0.64)非腺癌210.37(0.12–1.10)转移性疾病3360.48(0.37–0.63)局部晚期70.54(0.07–3.91)脑转移920.57(0.35–0.93)无脑转移2510.46(0.34–0.63)PFS亚组分析(全体分析人群)012HR支持化疗支持克唑替尼aDatamissingforECOGPS(n=1)MokT,etal.ASCO2014(Abstract8002)独立影像学评估的ORR克唑替尼(N=172)化疗a(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)ORR95%置信区间CI67–8137–53治疗差异,%95%Cib2920−39Pb0.0001到达缓解的中位时间,c周6.112.1数值范围2.7−41.45.1−36.7缓解持续中位时间,c,d周49.022.995%CIe35.1−60.018.0−25.1ORR(95%exactCI;%)克唑替尼化疗A交叉至克唑替尼组之前bPearsonχ2testC客观缓解的患者dKaplan−MeiermethodeBrookmeyer−CrowleymethodMokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)OS分析•两个治疗组的总生存期的中位随访时间都接近17个月•68%的患者仍处于随访中,没有一组达到中位总生存期–克唑替尼组的OS数值增加(HR:0.82;95%CI:0.54–1.26;P=0.180)•1年生存期率–克唑替尼:84%(95%CI:77–89)–化疗:79%(95%CI:71–84)•这些分析并没有校正化疗组交叉至克唑替尼组，或是在随访中接受其他的全身治疗所带来的潜在混杂效应–120/171例化疗组患者(70%)后续接受了克唑替尼治疗MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)≥25%患者存在的组间差异a≥5%的任何原因引起的不良反应克唑替尼(n=171),n(%)化疗(n=169),n(%)b不良反应任何分级¾级任何分级¾级克唑替尼组频率更高(绝对差异≥5%)视觉障碍c122(71)1(1)24(14)0腹泻105(61)4(2)29(17)1(1)水肿c83(49)1(1)22(13)1(1)呕吐78(46)3(2)68(40)6(4)便秘74(43)3(2)53(31)0肝酶升高c61(36)24(14)22(13)4(2)上呼吸道感染c55(32)021(12)1(1)腹痛c45(26)020(12)0味觉障碍45(26)011(7)0化疗组频率更高(绝对差异≥5%)恶心95(56)2(1)103(61)3(2)食欲下降51(30)4(2)59(35)1(1)疲劳49(29)5(3)65(38)4(2)中性粒细胞下降c36(21)19(11)51(30)26(15)乏力22(13)042(25)2(1)贫血c15(9)054(32)15(9)a未校正组间治疗时间差异b交叉至克唑替尼治疗前C包含具有相似临床症状的不良反应术语集合MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)PROFILE1014结论•在ALK阳性的NSCLC患者中，一线克唑替尼治疗与培美曲塞为基础的化疗相比，得到更长的PFS；•一线克唑替尼治疗与标准化疗相比，缓解率增加；•ALK阳性晚期NSCLC患者一线首选克唑替尼。MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)主要内容•1.EML4-ALK融合基因•2.ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗•3.克唑替尼耐药后治疗策略•4.总结克唑替尼耐药机制：ALK通路变异与驱动基因转换DoebeleRC,etal.ClinCancerRes.2012Mar1;18(5):1472-82.ALKmutation28%ALK+/unknownMechanism*18%Unknownoncogene/ALK-9%EGFRmut/ALK-9%KRASmut/ALK-9%ALKCNG9%ALKmutation/CNG9%37%耐药二次突变18%ALK扩增36%驱动基因转换KRASmut/ALK+*9%CBPD(CrizotinibBeyondPD)研究•回顾性研究：PROFILE1001和PROFILE1005疾病进展后克唑替尼继续治疗CBPD组中位治疗时间：19.4周三种主要进展模式：仅新发病灶，仅靶病灶进展，新发病灶+非靶病灶进展，约各占1/4，全面进展较少，仅5%n(%)AllpatientsContinuedCBPDDidnotcontinueCBPDModeofdiseaseprogressionNumberofpatients19412074NLonly50(26)32(27)18(24)TLonly48(25)40(33)8(11)NTLonly17(9)8(7)9(12)NL+TL8(4)3(2)5(7)NL+NTL49(25)29(24)20(27)TL+NTL5(3)3(2)2(3)NL+TL+NTL9(5)3(2)6(8)Missing8(4)2(2)6(8)SitesofdiseaseprogressionNumberofpatients1387860Brain57(41)40(51)17(28)Liver34(25)12(15)22(37)Lung22(16)10(13)12(20)Bone13(9)8(10)5(8)Pleuraleffusion/cavity11(8)3(4)8(13)Lymphnode(distantandregional)7(5)2(3)5(8)Other30(22)10(13)20(33)OuSH,etal.AnnalsofOncology2014;25:415-2248237251回顾性人群N=194PROFILE1001N=71PROFILE1005N=123CBPD组非CBPD组N=120N=74CBPD组OS显著延长PD后的OS自初始Crizotinib治疗后的OSCBPD组患者自PD后算起mOS明显延长（16.4vs.3.9mos;HR=0.27,95%CI,0.17-0.42;P0.0001）；CBPD组患者自初始Crizotinib治疗算起mOS也明显延长（29.6vs.10.8mos;HR=0.30,95%CI,0.19-0.46;P0.0001）OuSH,etal.AnnalsofOncology2014;25:415-22培美曲塞似乎疗效优于其他化疗方案1,2克唑替尼(n=172a)培美曲塞(n=99a)多西他赛(n=72