从长期药敏变迁看抗生素的合理使用

从长期药敏变迁看抗生素的合理使用抗生素的发展：新药研发越来越少19401998特治星在中国上市20世纪50年代至70年代，是抗生素开发的黄金时期，顶峰时期，仅5年间共有52种新抗生素问世,这段时期是抗生素大爆炸的时代！但从上世纪80年代开始，每年新上市的抗生素逐年递减，最近10年以来，新的抗菌药越来越少！青霉素万古霉素二三代头孢菌素酮康唑亚胺培南/西司他丁头孢吡肟莫西沙星厄他培南利奈唑胺替加环素与此同时，细菌耐药已成为全球关注的焦点!在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1我国的主要耐药监测网我国逐步耐药监测网络抗菌药物的合理使用越来越多地注重低附加损害和长期药敏指由抗菌药物治疗引起的微生物生态学损害及不良反应,包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出真菌菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力附加损害定义DavidL.Paterson,CID2004:38(Suppl4):S341-5抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南))三代头孢菌素喹诺酮极少数文献报道哌拉/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关真菌的定植和感染传统抗感染经验治疗药物的要素：＋抗感染经验治疗药物的新要素：＝初始经验性治疗院内感染的一线选择低附加损害广谱高效安全低附加损害是选择抗感染经验治疗药物的新要素抗生素合理使用的要素如何看待特治星®的低附加损害？•长期药敏变迁证据•抗生素干预试验证实美国：TSN-Database常见抗生素对铜绿耐药率R.N.Masteretal./InternationalJournalofAntimicrobialAgents38(2011)291–295TSN-Database：超过200家美国临床微生物室耐药数据网阿米卡星头孢他啶亚胺培南氨曲南环丙沙星哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟替加环素耐药率（%）中国：常见致病菌的长期动态敏感数据年耐药率(%)地区：某省市长期动态药敏数据耐药率(%)01020304050607080901002000200120022003200420052006200720082009大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌特治星对临床常见细菌的耐药率变迁（大肠/肺克/铜绿/鲍曼）Yong-HongXiaoetal.DrugResistanceUpdates.2011;14:236–250数据源可变更特治星销量的逐年递增抗生素干预(替代三代头孢)试验：1998年国外哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟亚胺培南抗菌谱广，包括厌氧菌，肠球菌，难辨梭菌较广，对厌氧菌，肠球菌和难辨梭菌无效广，包括厌氧菌肠球菌和难辨梭菌对厌氧菌活性+++--+++对ESBL活性++--+++对绿脓杆菌活性+++++++临床疗效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干预使用文献报道+++++抗生素干预使用后结果降低ESBL，VRE,MRSA,CDAD发生率，同时恢复三代敏感性，药物本身耐药率以降低**降低ESBL发生率，恢复三代敏感性,但引起VRE显著上升***降低ESBL发生率，耐亚胺培南绿脓杆菌爆发，耐亚胺培南药鲍曼不动杆菌爆发*Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37Smith,etal.1999(Chest)KerryM.Empey,etal,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002哌拉西林/他唑巴坦干预的结果：降低ESBL，VRE,MRSA,CDAD发生率，同时恢复三代头孢的敏感性抗生素干预(替代三代头孢）试验：2007年国内赵宗珉等，中华内科杂志，2007：714-717研究结论：1、抗生素干预可以控制产ESBLs肠杆菌科细菌暴发流行2、不同抗生素的附加损害有所不同，哌拉西林/他唑巴坦的附加损害较少特治星®15年历久弥新，成就经典持续成为国际临床研究的热点美国国家医学图书馆(NLM)开发的PubMed医学文献检索服务系统中收录共1953篇与“哌拉西林-他唑巴坦”相关的研究文献，其中临床试验448篇。自1989年开始至今，哌拉西林/他唑巴坦已成为国际抗菌药物研究的关注点。（数据截止2013年4月30日）2013年仅第一季度文献数量已经达到75篇年份文献数量（篇）Pubmed数据库中哌拉西林/他唑巴坦相关文献的数量二十年来持续上升=piperacillin-tazobactam.国内的学术关注度持续升高中国CNKI数字图书馆文献检索服务系统中收录共9921篇与“哌拉西林他唑巴坦”相关的临床研究文献。近年来哌拉西林/他唑巴坦日益成为抗菌药物的焦点,关注度持续升高。=%u54CC%u62C9%u897F%u6797%u4ED6%u5511%u5DF4%u5766.90.50%91.20%84%81.70%91.70%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%19982001200720092012临床有效率（%）1231.C.Jaccardetal.Jantimicrobagentschemother.199842(11):2966-2972.2.于世寰等.中国急救医学2001.12.21(12):721-722.3.于维东等.JournalofChinaMedicalUniversity2007Vol36No3：323-423.4.周新等.ChinJRespirCritCareMed,January2009,Vol18,No11：20-23.5.HirokiTsukada，etal.JInfectChemother(2012)18:715–721.4欧洲中国中国中国日本5特治星®治疗肺部感染的疗效一直保持在较高水平特治星®十五年疗效历久弥新特治星®对腹腔感染的有效率始终在90%以上1.BoOlin,etal.EurJSurg1999;165:875–884.2.DieterAdam,etal.Currenttherapeuticresearch,2001June;62(6):488-502.3.ErasmoAA,etal.AsianJSurg,2004,Jul.27(3):227-235.4.赵宗珉等.中华医院感染学杂志2005年第15卷第8期:937-938.5.DelaPenaAS,etal.JGastriontestSurg,2006.,Apr;10(4):567-574.挪威和瑞典欧洲和南非亚洲菲律宾德国奥地利以色列中国12345特治星®十五年疗效历久弥新特治星®对粒细胞减少伴发热疗效卓越1.黎纬明等.中华医院感染学杂志,2004.14No.3:323-324.2.李原等.中华医院感染学杂志,2004.14No.4:445-446.3.邓金牛等.中华医院感染学杂志,2004.14No.1：1288-1290.4.赵莹等.中国感染与化疗杂志.2008年第3期.200-203.5.NefiseOztopraketal.JpnJClinOncol2010;40(8)761–767.中国中国中国中国土耳其12345特治星®十五年疗效历久弥新2005年2007年2008年2009年2012年美国癌症协会《21世纪发热性中性粒细胞减少症的治疗远景》：中性粒细胞减少症的初始经验治疗特治星®获得众多指南推荐----血液科领域台湾《发热性中性粒细胞减少症患者抗菌药物应用指南》:中性粒细胞减少症高风险者的治疗用药西班牙《儿科肿瘤患者中发热性中性粒细胞减少症与脓毒症的临床治疗指南》：中性粒细胞减少症高风险者的治疗用药加拿大BC癌症中心《发热性中性粒细胞减少症经验治疗》：发热性中性粒细胞减少症患者的经验治疗诺丁汉抗生素指南委员会《发热性中性粒细胞减少症指南》：发热性中性粒细胞减少症患者的初始用药2010年美国感染病学会《癌症中性粒细胞减少患者抗菌药临床实践指南2010年更新》：癌症中性粒细胞减少伴发热的初始经验用药中国《中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》：中性粒细胞伴发热的经验一线用药时间1.Cancer2005;103:1103–1113.2.JMicrobiolImmunolInfect2005;38:455-457.3.JPediatr(RioJ).2007;83(2Suppl):S54-634.Dr.KerrySavage.BCCA.Vancouver.5.NottinghamAntibioticGuidelinesCommittee.2009，January.6.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.7.中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期.4216537特治星®获得众多指南推荐-肺部感染领域1.AmJRespirCritCareMed2005,Vol171.388-416,.2.AmJInfectControl2008;36:S83-92.3.桑德福抗微生物治疗指南2009（新译第39版）.美国胸科医师协会《医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、卫生保健相关性肺炎治疗指南》:推荐特治星®用于迟发的有耐药菌风险的HAP/VAP/HCAP初始经验用抗菌素2005年2007年2008年2009年2011年2012年时间222010年亚洲病原菌耐药监测网络《亚洲国家医院获得性肺炎治疗建议》:建议在早发VAP、晚发HAP、晚发VAP中以酶抑制剂复合剂特治星®作为经验治疗2009年《热病》指南:推荐特治星®作为吸入性肺炎,VAP的初始经验用抗生素2132010年美国感染病学会指南:推荐特治星®作为单药治疗儿童社区获得性感染的治疗用药42004年2008年2009年2011年美国感染病学会《血管内导管相关性感染的诊断与治疗临床实践指南更新》：推荐β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合剂特治星®作导管相关性感染的一般处理措施1.中国实用外科杂志，2004年，第01期2.ClinicalInfectiousDiseases2009;49:1–45.3.3.WorldJGastroenterol2012March7;18(9):865-871.4.桑德福抗微生物治疗指南2011-2012（新译第41版）.时间2010年特治星®获得众多指南推荐-其他领域意大利《腹腔感染的抗菌治疗：文学指南》：推荐特治星®作腹腔感染的抗菌治疗的单一经验性治疗2011-2012年《热病》指南：推荐特治星®作为原发性感染（胆囊炎等）、继发性感染（尿路感染等）治疗用药，并可用作器官移植辅助用药213中国《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》：特治星®可用于自发性细菌腹膜炎与继发性腹膜炎，胃肠外科感染，急性胆道感染及由超广谱酶（ESBL）菌（克雷伯杆菌、大肠杆菌）引起的肝脏外科感染4年份试验组产品国家研究类型适应症1999头孢吡肟1日本II期临床试验大肠杆菌、克雷伯氏菌属、枸橼酸杆菌属等感染1999环丙沙星+甲硝唑2美国多中心双盲随机试验复杂性腹腔感染2002厄他培南3美国III期临床试验复杂性腹腔感染2002克林沙星4美国III期临床试验细菌性皮肤及软组织感染2005哌拉西林/舒巴坦5中国单盲随机对照试验化脓性扁桃体炎或细菌性急性下呼吸道感染、尿道感染2006莫西沙星6美国III期临床试验复杂性腹腔感染2008头孢唑兰7日本随机对照试验发热性中性粒细胞减少症多种新药临床试验以特治星®为对照组1.M.T.Lewisetal.DIAGNMICROBIOLINFECTDIS1999;35:307–315.2.StephenM,etal.ANNALSOFSURGERYVol.232,No.2,254–262.3.JosephS.Solomkin,etal.ANNALSOFS