药物化学课件

药物化学MedicinalChemistry第一章绪论(Introduction)•一、药物化学的研究对象和任务（ScopeandpurposeofMC）•1、药物：（drug,medicine）:•对疾病具有预治疗或诊断作用，或可调节机体生理功能的物质。•2、化学药物(medicine、drug、chemical)•对疾病具有预治疗或诊断作用，或可调节机体生理功能符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物。•3、分类：（按药物的来源）•中药和天然药物•尤其以植物更为主要，例如•吗啡：罂粟的浆果浓缩物即阿片中提取物•紫杉醇：从紫杉树皮中分离得到治疗卵巢癌等实体瘤的。•生物制品（微生物和生化药物）•例如:抗生素青霉素G•HMG-COA还原酶抑制剂---洛伐他汀•化学药品•包括无机药物、合成药物和半合成药物•无机药物：•氯化铵（NH4Cl）----祛痰药•碳酸氢钠(NaCO3)----抗酸剂•合成药物：•（以化工原料）用化学合成方法获得的全合成和半合成的化学药物。•阿司匹林、氧氟沙星、磺胺药物、卡托普利•阿莫西林、地塞米松、头孢类抗生素•药物化学研究的对象就是化学药物，也包括从天然药物中提取出的有效成分或单体或通过发酵方法得到的抗生素和半合成抗生素。•4、药物化学•定义：•药物化学是一门化学学科，也涉及到生物学、医学和制药科学。它主要研究生物活性物质的发现、设计、确证和制备，并在分子水平上研究其代谢和作用机理，建立结构与活性的关系。•MCisaninterdisplinaryresearchareaincorporatingsyntheticorchemistry,biochemistry,pharmacology,molecularbiologyandpharmaceuticalchemistryinthesearchforbetterdrugs.•Medicinalchemistry简写medchem•早期也称Pharmaceuticalchemistry•简写pharmacochem•5、药物化学的任务•（1）、为有效利用现有化学药物提供理论基础。•为临床用药时的各个环节提供怎样保证药物质量或改进药效的化学知识。•药物的使用•青霉素G•药物的保存•VC阿司匹林CH2CONHNOSCH3CH3COOHOOCH2OHCH2OHHOOHOCOCH3COOH•剂型的选择•普鲁卡因青霉素G•分析检验（药物分析）H2NCOO(CH2)2NC2H5C2H5.HClCH2CONHNOSCH3CH3COOHOCOCH3COOHH2NCOO(CH2)2NC2H5C2H5.HCl•结构的修饰•化学结构修饰---保持药物的基本结构，仅在官能团上作一些修改，以改进药物的缺点。O2NCHOHCHNHCH2RCOCHCl2R=-OH氯霉素R/=COC15H31软酸酯•（2）、研究化学药物的合成原理和路线，选择和设计适合国情的产业化工艺。•为化学药物提供生产路线，研究制造化学药物的新原料，新工艺，新技术，新方法和新试剂是主要内容。提高产品的质量和产量，改进合成的路线和工艺，降低生产成本是其中环节。•（3）、创制新药、发现具有进一步研究开发前景的先导化合物。•新药的研究与开发是药物化学的主要任务。新药的研究与开发过程可分为两个阶段：研究阶段和开发阶段。新药的研究阶段也称新药的发现，这一阶段主要是为了发现可能成为药物的化合物，也称新化合物实体（NCE）。新药的开发则是在得到NCE后，通过一系列研究与评价使其成为上市新药。•新的化学实体（NCE、NewChemicalEntities）•具有知识产权的创新药物。•先导化合物（LeadCompound）•具有可以作为改造起点的新结构类型的化合物。•是指有独特结构的具有一定活性的化合物，可以用来进行结构改造从而获得预期药理作用的药物。•原料药：是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不同剂型药物的“原料”（固体或液体），实际上是最重要的真正的药物，但它不能直接用于临床。•制剂药：是将原料药经相应的制剂技术，并加入不同辅料而得到的不同剂型的药物，它可在SFDA（英文）批准后进入医药市场，提供给临床使用的药物。•新药:•在我国规定,国内没有上市销售的药物为新药,它包括了具有知识产权的创新药物和国内没有上市而国外已上市的药物。•新药发现：•也称新药研究阶段，也即先导化合物的发现和优化。这是关键的一步。•①、从天然产物（植物、抗生素或微生物、内源性活性物资）中发现•紫杉醇的发现•从微生物中：青霉素G的发现；洛伐他汀的发现H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2普鲁卡因H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2普鲁卡因H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2可卡因普鲁卡因NCH3CO-OCH3O-CO•②、从化工产品或现有药物中发现或改进：•利尿药---磺胺类碳酸酐抑制剂•降血糖药---磺酰脲类药H2NSO2NHR磺胺类药物NNSSO2NH2CH3CONHClClH2NO2SSO2NH2乙酰唑胺双氯非那胺H3CSO2NHCONHCH2CH2CH2CH3甲苯磺丁脲③、根据生理病理机制设计，即合理药物设计，或新药设计（进行药物筛选）。新药设计是指通过科学的构思和方法，提出具有特定药理活性的新化学实体或新的先导化合物的结构，并根据初步筛选结果进行结构优化，以获得新药，这是科学地发现或发明新药的重要过程。合理药物设计（RationalDrugDesign)计算机辅助的药物设计（Computer-AidedDrugDesign）虚拟药物筛选（DrugScreeninginSilicon）H2受体拮抗剂----西咪替丁ACEI抑制剂----卡托普利NNCH3SHNNHCH3CN西咪替丁NCH2HSCOOHO巯甲丙脯酸H•新药的开发•一个NCE在确证其结构和初步药效后，即进入药物的开发阶段，通过各种评价使其成为可上市的药物。药物的发现强调学术价值和技术意义，而药物的开发强调市场价值和实用意义。•药物的开发阶段分为三个阶段:•临床前(preclinical)研究•临床(clinical)研究•新药注册(registration)•每年，世界上新的化学实体约40-50个左右，大多数都来自于美国、日本、英国、德国等发达的国家。每一个NCE从化合物申请专利开始到开发上市需要平均大约10-12年，花费约3-5亿美元。近年来世界上每年上市的NCE0102030405060394739514738323222293650199419931995199619971998199920002001200220032004①、临床前研究新药研究开发需要而形成的由多个分支组成的综合性科学。药物从发现到供临床应用前必须通过临床前新药研究，必须做的工作很多，主要有以下内容：A、药物工艺学（合成、制剂）和新药化学结构确定及其相关研究。B、药物质量研究，质量标准制定。C、药效学和一般药理作用评价。D、毒理学（安全性）评价。另外，还需要进行体内生化代谢和药代动力学的研究等。•②、临床研究•临床前研究的大多数生物学试验都是在动物中进行，临床研究以人为试验对象。临床前研究工作基本完成后，必须向国家新药评审部门申请临床研究。临床试验是评价新药的关键阶段，临床研究分为四期：•Ⅰ期临床：初步临床药理学和人体安全性评价实验，观察新药耐受程度和药代动力学。•Ⅱ期临床：治疗作用的初步评价阶段，包括对适应证的作用和安全性，以及为Ⅲ期临床研究设计和给药计量提供依据。•Ⅲ期临床：治疗作用确诊阶段，进一步验证药物的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，为注册申请获得批准提供充分依据。一般为随机盲法对照试验。•Ⅳ期临床：新药上市后有申请新药证书人自行进行的应用研究阶段，考察上市后药物疗效和不良反应等。•③、新药注册（申报新药证书和生产批文）•在Ⅲ期临床研究完成后，肯定新药的疗效、疗程、用法、用量、剂型、适应证以及毒副作用等，必须向国家食品药品监督管理局申请新药生产（在美国称NDA），经审评符合有关规定的，国家食品药品监督管理局发给新药证书和药品生产批准文号，只有在获得新药证书和批准文号后，该药品才可以销售。•新药上市后监察（包括Ⅳ期临床）•新药上市后，继续收集有关疗效和毒副作用情况的阶段。收集这方面的资料和注意市场信息反馈，建立新药情报档案，为以后制定计划、研究和发展新品种提供参考。•新药制备工艺的改进和优化：•为了进一步解决原料来源的可能变化，或降低合成方面的成本，或减少污染等原因所进行的后续研究。•二、药物化学的发展及现状•1、药物的起源（利用天然药物的经验时期）•19世纪前的几千年前，药物起源于人类的生存和在大自然中进行竞争的需要。•同样，我国中草药在药物发展史上对中华民族的健康昌盛做出了重要的贡献。•2、19世纪天然药物和有机化学相互促进了药物化学的形成•1805年从阿片中提纯了吗啡，后又从古柯碱叶中得到可卡因，从此人类开始了长达200年的从天然产物中寻找新药并试图改造其结构的药物化学研究。同时人类也从有机化合物中寻找活性物质，1869年发现了具镇静作用的水合氯醛（应用到20世纪60年代），1899年发现解热镇痛药阿司匹林（应用至今），于是药物化学作为一门学科也开始形成。•19世纪前半世纪，化学家开始研究天然药物的有效成分。例如：•1805年，分离出吗啡•1832年，分离出可待因•1833年得到阿托品•1855年，分离得到可卡因oOOHN阿托品NCH3CO-OCH3O-CO可卡因可待因OHOOHNCH3ABCDE吗啡OH3COOHNCH3ABCDE•3、20世纪药物化学百年发展史•A、新的生物筛选模型和结构测定仪器为20世纪里程碑发展奠定了基础•B、天然产物结构改造的第一成功例子“普鲁卡因”•C、从染料到磺胺药的发展和抗代谢学说H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2普鲁卡因H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2普鲁卡因H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2可卡因普鲁卡因NCH3CO-OCH3O-COH2NN=NNH2SO2NH2SO2NH2H2N对氨基苯磺酰胺（磺胺）H2NCOOH对氨基苯甲酸（PABA）百浪多息•D、青霉素的发现以及当今抗生素的发展•E、从阿司匹林到心脑血管疾病药物的发展•1964年最早上市的β-受体阻断剂NSCH3CH3COOHOH2NSCH3CH3COOHOHNCO青霉素G6氨基青霉烷酸（6-APA）HOHOHNOHONHOHH异丙肾上腺素普萘洛尔•1975年最早上市的钙通道阻滞剂硝苯地平•1977年最早上市的ACEI卡托普利•1978年筛选微生物发酵产物对HMG-COA还原酶具明显抑制作用的洛伐他汀，治疗高胆固醇症-冠心病，开辟了一个微生物不仅仅是抗菌、抗原虫或抗肿瘤药，而且可以是酶抑制剂或心脑血管疾病药物的新时代•NHCH3OOH3CCH3H3CNO2OO硝苯地平（心痛定,利心平）NCH2HSCOOHO巯甲丙脯酸HCH3HH3COOHHOH3CCH3O洛伐他汀CH3HH3COOHHOH3CCH3OH3C辛伐他汀CH3HH3COOHCOOHHHOH3CCH3普伐他汀•80年代最早应用溶栓药物及小剂量阿司匹林（环氧化COX-2抑制剂）作为抗血小板药物。••90年代起心脑血管疾病新药研究占全世界新药研制的30%以上。••β-受体阻断剂•钙通道阻滞剂•血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)•羟甲戊乙酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA还原酶抑制剂）OCOCH3COOH•F、从水合氯醛、巴比妥类、苯并二氮杂卓到非苯并二氮杂卓类中枢抑制药物的发展•NHNHC2H5C6H5OO3ONNOClCH3苯巴比妥CHClClClOHOHCHOClClClPOOHOH水合氯醛三氯福司安定（地西泮）NNNOOClONNN佐匹克隆•G、从肾上腺素分离到内源性活性物质的应用HOHOHNOH肾上腺素HOOH雌二醇OHO睾丸素COCH3O黄体酮OHOCCH2OAcOOHFCH3醋酸地塞米松•H、肿瘤---“世纪病”和抗肿瘤和抗爱滋病药物的发展CH3--NCH2CH2CH2CH2Cl