32肝豆状核变性

肝豆状核变性HepatolenticularDegeneration,HLD东院消化谢甲贝概述肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病(WD).临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。遗传:常染色体隐性世界范围发病率1/10万-1/3万人群杂合子频率1/100~1/200,家族史达25%~50%◙P型铜转运ATP酶(WD蛋白)3个功能区◙金属离子结合区◙ATP酶功能区◙跨膜区◙WD基因（ATP7B）位于13q14-21◙多种突变型◙基因突变位点位于ATP酶功能区基因突变功能蛋白异常脑\肝\肾&角膜铜沉积自由基损伤结构功能改变P型铜↑病因&发病机制循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。病因&发病机制Cu＋＋白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色Cu＋＋α-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜作为辅基参与多种生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝脏肾脏角膜脑Cu＋＋WD基因13q14-21突变临床症状P型铜转运ATP酶神经元显著减少\脱失,轴突变性,星形胶质细胞增生壳核病变明显,苍白球&尾状核次之,皮质亦可受侵病变累及肝\脑\肾&角膜等细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积肝脑角膜病理病理由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。病理由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（Kayser-Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。临床表现多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄3~55岁。初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。临床表现⒈神经系统症状：尾状核\壳核受损征:常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。临床表现大脑皮层受损征:精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作小脑受损征：共济失调&语言障碍临床表现⒉肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食管静脉曲张破裂及肝昏迷等。临床表现⒊角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征。K-F环年龄为是否出现角膜K-F环的独立相关因素，一般于7岁之后可见。角膜K-F环出现与否与Wilson病的类型有关。脑型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰竭型82.16%、肾型83.33%。角膜K-F是否减弱或消失与临床症状的改善程度并不一致。临床神经病学杂志，2006,32:8-11临床表现⒋肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。临床表现⒌血液系统:病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。临床表现⒍骨骼及其他疾病:可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现。7.心脏：可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；8.皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显；指甲弧呈蓝色，含铜量增加；9.内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育等。出现下列情况者均高度怀疑Wilson病1）其它原因不能解释的肝脏疾病（如持续转氨酶升高，但无肝脏疾病；不明原因的肝脾大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破裂出血及爆发性肝衰竭伴或不伴溶血性贫血）2）其它原因不能解释的神经精神系统疾病（如不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体振颤；发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞咽困难等，但无第IX、X、XII颅神经损害，也无肌无力症状。）3）不明原因的步态不稳和（或）动作不协调。4）精神症状伴肝脏病史和（或）肝脏症状。5）不明原因的肾小管病变或骨骼病变。6）不明原因反复出现的溶血性贫血。7）家族中相同或类似患者，特别是先证者的近亲，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。出现下列情况者均高度怀疑Wilson病临床分型肝性、脑型、肝脑混合型国内指南：1、肝型：(1)持续性转氨酶升高(2)急性或慢性肝炎(3)肝硬化（代偿或失代偿）(4)暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）临床分型2、脑型：1）帕金森综合症2）运动障碍3）口-下颌肌张力障碍4）精神症状3、其它类型：肾脏、骨骼和关节或溶血性贫血为主4、混合型：以上各型的组合。临床分型不仅突出了主要受累器官，更重要的是能够帮助临床医师选择恰当的治疗措施。如：肝型中(1)(2)(3)亚型如能早期诊断并尽早给予青霉胺或锌制剂治疗，大多预后良好。暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血），应首选肝移植挽救生命，驱铜以不是首选。但脑型中几种亚型对青霉胺疗效差异很大。帕金森综合症震颤为主，效果良好；肌张力效果欠佳肢体痉挛明显尤其肢体畸形，应用后加重症状口-下颌肌张力障碍，应慎用或不用青霉胺。其它肾病、骨骼关节、溶血为主者均可应用。辅助检查⒈血清铜蓝蛋白:血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。正常人血清铜蓝蛋白值为0.20~0.50g/l。0.20g/l为异常；0.08g/l是诊断肝豆状核变性的强有力证据。10-20%杂合子也低于正常水平，不过多数为0.15-0.25g/l，极少0.20g/l应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合症、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合症、蛋白-热量不足性营养不良等。中华神经科杂志，2005,38:57-59.辅助检查⒉人体微量铜测定:尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加。尿铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。正常人尿铜排泄量小于40µg/24小时，未经治疗患者多为200~400µg/24小时，个别高达1200µg/24小时，亦有少数患者尿铜量正常或稍高。在某些肝脏疾病，如慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等，尿铜量可增高。辅助检查3.肝肾功能：以锥体外系症状为主要表现的肝豆状核变性患者，早期可无肝功能异常。以肝损害为主要表现者，可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。辅助检查4.骨关节X线检查：无论是否有临床症状，约96%患者有骨关节X线异常。阳性率比临床关节症状的发生率高。最常见受损部位在双腕关节以下，主要表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或者关节内钙化、自发性骨折等辅助检查5。头颅CT扫描及核磁共振：早期无特异性表现。CT可显示双侧豆状核对称性低密度；MRI比CT特异性高，表现为豆状核、尾状核、中脑、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像高低混杂信号，还有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。辅助检查辅助检查基因诊断限制性片段长度多态性分析微卫星标记分析半巢式PCR-酶切分析荧光PCR症状前诊断可检出杂合子诊断及鉴别诊断诊断根据四条标准①肝病史或肝病征/锥体外系体征②血清CP显著降低和/或肝铜增高③角膜K-F环④阳性家族史确诊WD--符合①②③或①②④很可能的典型WD--符合①③④很可能的症状前WD--符合②③④可能的WD--符合4条中的2条诊断&鉴别诊断鉴别诊断肝损害表现应与急性\慢性肝炎&肝硬化鉴别神经系统异常应与以下鉴别:小舞蹈病青少年起病Huntington病扭转痉挛帕金森病精神病治疗治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出.1、低铜饮食：应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白质饮食能促进尿铜的排泄。每日铜摄入低于1.5毫克，饮用水应软化。治疗2、药物治疗近年来改为以降低身体内铜含量为治疗目标。重视锌制剂的使用（1）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致使粪铜排泄增多。也有报道锌可诱发肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白，从而减弱游离铜的毒性。口服锌剂后，血浆锌浓度增高，则铜含量可相应减少，尿铜排泄也有一定增加。常用为硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等，药量以锌元素计算，每日给予锌元素25-200毫克，每天3~4次餐后1h口服最佳。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。治疗驱铜药物治疗青霉胺(penicillamine)个体化治疗铜螯合剂、清除P型铜首次用药须青霉素皮试尽早用药,需终生用药观察:血清铜水平及K-F环成人1~1.5g/d,儿童20mg/kg.d,分3次服治疗驱铜药物治疗D-青霉胺(D-penicillamine)药理作用不仅在于能络合血液及组织中的过量游离铜，并从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物，从而消除铜在游离状态下的毒性。成人1~1.5g/d,儿童20mg/kg.d,分3次服。自小剂量开始给药，检测24h铜尿（1次/周），当其水平开始下降时，再缓慢增加剂量，防治肝脏等组织中沉积的铜一次性动员过多，导致脑组织中铜离子水平暂时性升高。副作用：少数患者可有发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤等暂时加重，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征、视神经炎等严重副作用。长期应用可诱发自身免疫病。治疗驱铜药物治疗三乙基四胺(TrietylTetramine)疗效\药理类似D-青霉胺,成人1.2g/d,p.o药源困难,价格昂贵,副作用小用于青霉胺毒性反应患者二巯基丁二酸钠(Na-DMS)含双巯基的低毒高效重金属络合10%Glucose40ml+1g缓慢i.v,1~2次/d,5~7d间断用几个疗程副作用:牙龈出血&鼻衄等治疗驱铜药物治疗其他铜螯合剂:四环硫代钼(Tetrathiomolybdate)二巯基丙醇(BAL)二巯基丙磺酸(DMPS)依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca)治疗对症治疗肌强直&震颤:安坦\金刚烷胺,症状明显者用美多芭\息宁精神症状:抗精神病药智力减退:促智药护肝治疗治疗手术治疗脾切除术严重脾功能亢进→白细胞&血小板显著↓者肝移植（国外报道1年存活率79%）治