第十二章 抗微生物药理--第一节 抗生素

第十二章抗微生物药理1一、概述抗微生物药物：是指对细菌、支原体、衣原体、真菌、病毒等微生物具有选择性抑制或杀灭作用，主要用于防治微生物导致的感染性疾病的一类药物。21.化学治疗药（1）概念：对病原体具选择性抑制作用或杀灭作用，而对机体没有或只有轻度毒性作用的化学物质。（2）分类①抗微生物药：抗细菌药、抗真菌药、抗病毒药。②抗寄生虫药：抗蠕虫药、抗原虫药、杀虫药。③抗癌药：阿糖胞苷、环磷酰胺、丝裂霉素、博来霉素。32.化疗三角使用化疗药治疗畜禽疾病的过程中，化疗药、机体、病原体三者之间的复杂作用关系。药物剂量要充足，疗程要够。43.化疗指数CI=LD50/ED50的比值。是评价化疗药物安全性的指标。抗菌药的CI大于3，才具有应用价值。54.抗菌谱是指药物抑制或杀灭病原微生物的范围。是抗菌药的抗菌范围。根据抗菌谱不同可将药物分为：窄谱抗菌药和广谱抗菌药。窄谱抗菌药—仅作用于细菌的药物。如青霉素、链霉素。广谱抗菌药—既能作用于细菌，又能抑制支原体、立克次氏体和衣原体，抗菌作用范围广泛的药物。如四环素类、大环内酯类、氟苯尼考。65.抗菌活性指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。用体外抑菌试验和体内实验治疗方法测定。（1）最小抑菌浓度（MIC）：在进行体外抑菌试验时，能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。（2）最小杀菌浓度（MBC）：在进行体外抑菌试验时，能够杀灭培养基内细菌的最小药物浓度。76.抑菌药与杀菌药抑菌药：仅能抑制病原菌的生长繁殖，而无杀灭作用的药物。如磺胺类、四环素类、酰胺醇类。杀菌药：具有杀灭病原菌作用的药物如青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类。抗菌药的抑菌作用和杀菌作用是相对的。有些药物低浓度抑菌，高浓度杀菌。根据同一药物对不同细菌的敏感性分为：高度敏感、中度敏感、不敏感。86.抗菌药后效应指细菌与抗菌药短暂接触后，将药物完全除去，细菌的生长仍然受到抑制的效应。具有抗菌药后效应的药物：β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可胺类、四环素类、酰胺醇类、氟喹诺酮类。97、耐药性是指病原菌多次接触化疗药后，产生了结构、生理及生化功能的改变，而形成具有抗药性的变异菌株，它们对药物的敏感性下降甚至消失。10（1）耐药性的分类：天然耐药性：细菌染色体基因决定。获得耐药性：多次接触抗菌药后，形成具有抗药性的变异菌株，它们对药物的敏感性下降甚至消失，由剂量不足和用药不当引起。交叉耐药性：某种病原菌对一种药物产生耐药性后，往往对同一类的药物也具有耐药性。完全交叉耐药性：双向的巴氏杆菌对磺胺嘧啶耐药，对磺胺类耐药部分交叉耐药性：单向的耐链霉素，对庆大、卡拉、新霉素敏感，反之耐药。11（2）耐药质粒转移的方式耐药性是平行地从另一种耐药菌株转移而来，即通过质粒介导的耐药性①转化②转导③接合④易位或转座12（3）细菌产生耐药性的机理①细菌产生灭活酶使药物灭活，如β-内酰胺酶类。②改变膜的通透性：如四环素类、氨基糖苷类③作用靶位结构的改变：如β-内酰胺类④改变代谢途径：如磺胺类⑤主动外排作用喹诺酮类、β-内酰胺类、四环素类、大环内酯类等。13（4）化疗药对机体的影响①对维生素平衡的影响：妨碍VB、VK、VC的合成吸收。②对免疫接种疫苗，特别是菌苗接种前后10天不用抗菌药。14第一节抗生素[定义]是细菌、真菌、放线菌等微生物的代谢产物，能杀灭或抑制其它病原微生物。[来源]①从微生物的培养液中提取②人工全合成或半合成15［效价］抗生素活性成分含量的尺度。青霉素钠１mg=1667IU青霉素钾１mg=1559IU多黏菌素Ｂ１mg=10000IU制霉菌素１mg=3700IU其他抗生素多以重量为单位或１mg=1000IU16[分类]①β-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺霉抑制剂。②氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、大观霉素、安普霉素、潮霉素、越霉素A。③四环素类：土霉素、四环素、金霉素、多西环素、美他环素、米诺环素。④酰胺醇类：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考。17[分类]⑤大环内酯类：红霉素、泰乐霉素、替米考星、吉他霉素、螺旋霉素、阿奇霉素。⑥林可胺类：林可霉素、克林霉素。⑦多肽类：杆菌肽、多黏菌素、黏菌素、维吉尼霉素、硫肽菌素。⑧多烯类：制霉菌素、两性霉素B。⑨含磷多糖类：黄霉素、大碳霉素、喹北霉素。18[抗生素的作用机理]①抑制细菌细胞壁的合成：青霉素类、头孢菌素类。②增加细菌细胞膜的通透性：多肽类、多烯类。③抑制细菌蛋白质的合成：氨基糖苷类、酰胺醇类、大环内酯类、林可胺类。④抑制细菌核酸的合成：灰黄霉素、新生霉素、利福平、抗肿瘤抗生素。19一、β-内酰胺类抗生素包括青霉素类和头孢菌素类。它们的抗菌机理均为抑制细菌细胞壁的合成。（一）青霉素类天然青霉素：杀菌力强、毒性低、价廉，但窄谱、不耐胃酸、易被β-内酰胺酶水解、易耐药等特点。半合成青霉素：耐酸、耐酶、广谱、抗绿脓杆菌等特点。20天然青霉素（青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素）（1）青霉素G[理化性质]有机酸，性质稳定，难溶于水，制成钠盐或钾盐，干粉可长时间保存，水溶液不稳定，不耐热，大部分分解失效，故要求现用现配。[药动学]内服：易被胃酸和消化酶破坏，但新生仔猪和鸡，可达有效血药浓度。肌注、皮下注射：吸收快，分布广泛，有炎症时更易透入。原形从尿中排出，乳汁排泄，半衰期短。21青霉素G[药理作用]窄谱，繁殖期杀菌剂。低浓度抑菌，高浓度杀菌。作用特点：1、对G+杀菌作用强，对G-几乎无效。G+：链/葡萄/肺炎球菌、丹毒/炭疽杆菌、破伤风梭菌、放线菌、钩端螺旋体。2、对繁殖期的细菌作用强，对静止期的细菌作用弱。3、哺乳动物细胞无细胞壁结构，对哺乳动物细胞毒性小。22青霉素G[抗菌谱]链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、丹毒杆菌、炭疽杆菌、化脓棒状杆菌、破伤风梭菌、李氏杆菌、产气荚膜梭菌、魏氏梭菌、牛放线杆菌、钩端螺旋体。[耐药性]金黄色葡萄球菌易产生耐药性。其它细菌不易产生耐药性。对耐药金葡菌感染的治疗，可采用药物：半合成青霉素类、头孢菌素类、红霉素、氟喹诺酮类等进行治疗。23青霉素G[适应症]1、马腺疫、链球菌病、猪淋巴结脓肿、葡萄球菌病、乳腺炎、子宫炎、气性坏疽、放线菌病、炭疽、猪丹毒等。2、肾盂肾炎、膀胱炎等尿路感染。3、钩端螺旋体病。4、鸡球虫病并发的肠道梭菌感染[不良反应]过敏反应。抢救常用药：肾上腺素、糖皮质激素、阿托品、抗组胺药。24（2）普鲁卡因青霉素长效青霉素。普鲁卡因青霉素用于治疗高度敏感菌引起的慢性感染，或作为维持剂量用。25（3）苄星青霉素长效青霉素。用于治疗高度敏感菌引起的慢性感染。预防或需长期用药的家畜，如长途运输防治呼吸道感染、肺炎。牛的肾盂肾炎、子宫蓄脓。262、半合成青霉素（1）青霉素V常用其钾盐。抗菌谱、抗菌作用、应用与青霉素G相似。耐酸、不耐β-内酰胺酶，可内服。一般不用于敏感菌的严重感染。27（2）苯唑西林耐酸、耐β-内酰胺酶.用于青霉素耐药金葡菌感染，如败血症、肺炎、乳房炎、烧伤创面感染。28（3）氯唑西林耐酸、耐β-内酰胺酶，对耐药菌的效果更好，特别是耐药金黄色葡萄球菌，称为抗葡萄球菌青霉素。用于治疗动物的骨、皮肤、软组织的葡萄球菌感染。29（4）氨苄西林耐酸、不耐酶，内服或肌注均易吸收。对大多数G+菌的效力不如青霉素;对G-：大肠杆菌、变形杆菌、沙门菌、嗜血杆菌、布氏杆菌、巴氏杆菌等作用较强，但不如氨基苷类，两者合用增强效果。用于敏感菌所致的肺部、尿道感染。对耐青霉素的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌无效。30（5）阿莫西林抗菌谱、抗菌作用、应用与氨苄西林基本相似。对肠球菌属和沙门氏菌作用强，和氨苄青霉素有完全的交叉耐药性。31（6）羧苄西林抗菌谱、抗菌作用与氨苄西林基本相似。对铜绿假单胞菌、变形杆菌和大肠杆菌有较好的抗菌作用。32（二）头孢菌素类即先锋霉素类，是一类半合成的广谱抗生素。具有杀菌力强、抗菌谱广、毒性小、过敏反应较少等特点。人医广泛应用，由于价格高,目前兽医上主要用于宠物。[作用]第一代：主抗G+菌，包括耐药金葡菌，如头孢氨苄、头孢唑啉。第二代：抗G-菌作用比第一代作用强，如头孢西丁。第三代：抗G-菌比第二代强，抗G+菌比第一、二代弱，如头孢曲松。第四代：抗G-菌与第三代相似，广谱、t½长，无肾毒性，如头孢吡肟。33头孢菌素类[应用]不宜作首选抗菌药。（1）用于耐药金葡感染。（2）某些G-，如大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌等感染引起的呼吸道、泌尿道感染。[不良反应]过敏反应，与青霉素偶尔有交叉过敏反应。34（1）头孢氨苄具有广谱抗菌作用。对革兰氏阳性菌的抗菌活性较强，对大肠杆菌等革兰氏阴性菌也有作用。主要用于耐药金黄色葡萄球菌及某些革兰氏阴性菌引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染，牛乳房炎。不良反应有过敏反应、胃肠道反应、潜在的肾毒性。35（2）头孢噻呋动物专用的第三代头孢菌素。内服不吸收。具有广谱的杀菌作用。对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抗菌活性较强。抗菌活性比氨苄西林强，对链球菌的抗菌作用比氟喹诺酮类药物强。主要用于治疗牛的急性呼吸道感染，尤其是溶血性或出血性巴氏杆菌引起的支气管肺炎，牛乳房炎，猪放线杆菌性胸膜肺炎。36（3）头孢喹诺（头孢喹肟）动物专用的第四代头孢菌素。内服吸收很少，肌肉注射和皮下注射吸收迅速，生物利用度高。具有广谱杀菌作用。对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抗菌活性较强。主要用于治疗牛、猪的呼吸道感染及奶牛乳房炎，猪放线杆菌性胸膜肺炎、渗出性皮炎。37（三）β-内酰胺酶抑制剂1、克拉维酸（棒酸）：抗菌活性弱，不单独用于抗菌治疗，常与其他β-内酰胺抗生素合用克服耐药问题。2、舒巴坦（青霉烷砜）：为一种β-内酰胺酶抑制剂，可抑制β-内酰胺酶对青霉素类、头孢菌素类的破坏。常与氨苄西林合用增强抗菌效果，使产酶菌株对氨苄西林恢复敏感。38二、氨基糖苷类抗生素[共同特征]1、均为有机碱，常用其硫酸盐，抗菌力在碱性环境中增强。2、内服吸收差，用于肠道感染效果好；注射给药用于泌尿道感染。3、杀菌性抗生素，抗菌谱广，对G-菌作用强，对厌氧菌无效，对耐药金葡菌有效。39氨基糖苷类抗生素4、作用机理均为抑制细菌蛋白质的合成，低浓度抑菌，高浓度杀菌，为静止期杀菌剂。5、损害第八对脑神经（听神经），具有肾脏毒性及对神经肌肉兴奋有阻断作用。6、链霉素与庆大霉素、卡那霉素为单向交叉耐药性，即氨基糖苷类之间，对链霉素耐药的细菌，对庆大霉素、卡拉霉素、新霉素仍然敏感，而对庆大霉素、卡拉霉素、新霉素耐药的细菌，链霉素也耐药。40（一）链霉素[作用]抗菌谱较广。抗结核杆菌的作用在本类药中最强。对大肠杆菌、沙门氏菌、布氏杆菌、痢疾杆菌有较强的抗菌作用。对金葡菌效果较差。对钩端螺旋体、放线杆菌也有效。41链霉素[应用]用于敏感菌所致的急性感染：如腹泻、乳腺炎、子宫炎、败血症、牛出败、猪肺疫、禽霍乱等。[注意]1、与青霉素合用增强疗效。2、在碱性环境中抗菌力增强，应用时可加NaHCO3。3、反复使用，细菌极易产生耐药性。3、出现不良反应时可用新斯的明、氯化钙缓解症状。42（二）庆大霉素[作用]抗菌活性是该类中最强的，抗菌谱较广。对G+菌和G-菌作用方面。1、G-菌：对大肠杆菌、变形杆菌、嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌、布鲁氏杆菌等作用较强。2、G+菌：对耐药金葡菌作用较强，对溶血性链球菌、炭疽有效。3、对支原体有一定作用。43庆大霉素[应用]1、用于耐药金葡菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌等所引起的各种疾病，如呼吸道、肠道、泌尿道感染、败血症。2、内服可用于肠炎、细菌性腹泻。44（三）卡那霉素[作用]对G-菌如大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌和巴氏杆菌等有很强抗菌活性。对铜绿假单胞菌无效。对结核杆菌和耐青霉素的金葡菌有效。[应用]（1）用于敏感菌所致的呼吸道、肠道感染。（2）可用于治疗猪萎缩性鼻炎。(3)尿中浓度高，尿路感染治疗效果好。45（四）阿米卡星即丁胺卡那霉素，半合成氨基糖苷类抗生素。[作用]抗菌谱在该类药中最广，作用庆大霉素相似，对耐庆大、卡那霉素的细菌仍有效。[应用]用于耐庆大霉素、卡那霉素的各种感染、菌血症等。46（五）新霉素