免疫学课件 第13章 B淋巴细胞介导的体液免疫应答

免疫应答——体液免疫应答HumoralImmunity2体液免疫由抗体介导的适应性免疫应答外周淋巴组织的B细胞区及生发中心TDAg及TIAgTh2细胞协助B细胞→浆细胞→抗体抗体类别转换、亲和力成熟二次记忆性应答HumoralImmunity3主要内容B细胞对TD抗原的识别T-B细胞间相互作用B细胞的增殖分化与生发中心的形成TI抗原对B细胞的活化体液免疫应答抗体产生的一般规律HumoralImmunity4B细胞的抗原识别结构BCR与TCR抗原识别的三点不同？HumoralImmunity5B细胞的抗原识别结构BCR-Igα/Igβ复合物：B细胞活化第一信号辅助受体：CD19/CD21/CD81：B细胞活化共受体复合物。CD40：与CD40L配接后产生B细胞活化的第二信号。HumoralImmunity6抗原结合导致的受体交联启动信号转导LynHumoralImmunity7B细胞激活的信号转导类似ZAP-70HumoralImmunity8B细胞激活的信号转导DAGHumoralImmunity9T、B细胞激活信号转导中主要成分的比较主要分子T细胞B细胞跨膜分子抗原受体TCRBCR带有ITAM的辅助分子CD3ζ链、γε链、δε链Igα、Igβ辅助受体CD4/CD8CD21、CD19、CD81蛋白酪氨酸激酶受体关联性（Src家族）Lck、FynLck、Fyn、Lyn、Blk胞质游离性（Syk家族）ZAP-70Syk衔接蛋白膜型衔接蛋白LATBLNK游离衔接蛋白SLP-76、Grb-2SLP-65、Grb-2MAPK途径鸟苷酸置换因子（GEF）Sos、VavVav、Sos小G蛋白Ras、RacRac、RasMAPKErkJnk、p38第二信号受体CD28CD40配体B7CD40LHumoralImmunity10T-B细胞间相互作用：B细胞从BCR获取抗原识别信号后作为APC对Th2的激活。Th2表达CD40L和分泌细胞因子，协助B细胞进一步分化。T、B细胞间相互作用HumoralImmunity11T、B细胞间的相互作用HumoralImmunity12B细胞增殖分化有关的细胞因子与TD抗原活化B细胞有关：IL-1、IL-7、IL-4与B细胞增殖有关：IL-2、IL-4、IL-5、IL-7与B细胞分化有关：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-gHumoralImmunity13B细胞的增殖分化地点：外周淋巴组织过程：B细胞进入T细胞区识别抗原与T细胞发生相互作用出现增殖性原发灶（primaryfocus）形成生发中心在生发中心中完成抗体亲和力成熟及类别转换形成浆细胞分泌抗体或形成记忆B细胞HumoralImmunity14B细胞在淋巴结中的定居与激活HumoralImmunity15B淋巴细胞的迁移分化与趋化因子BLC：蓝色，B细胞趋化因子；受体为CXCR5SLC：红色，次级淋巴趋化因子；受体为CCR7HumoralImmunity16生发中心的形成三个结构区（由内向外）：暗区、亮区、边缘区三个阶段：中央母细胞阶段中央细胞阶段记忆B细胞和浆细胞阶段HumoralImmunity17生发中心的形成与B细胞增殖分化HumoralImmunity18B细胞高频突变与亲和力成熟体细胞高频突变somatichypermutation生发中心微环境中进入中央母细胞阶段的活化B细胞，重链和轻链的V区基因可发生高频率的点突变。抗体亲和力成熟affinitymaturation经过突变的各种B细胞克隆，其BCR与抗原的亲和力各不相同，在中央细胞阶段经过FDC捕获抗原的选择，使表达高亲和力的B细胞免于凋亡，最终后代B细胞及其产生的抗体对抗原的平均亲和力得到了提升，这称为抗体亲和力成熟。HumoralImmunity19B细胞高频突变的特点突变发生地点：通常出现在生发中心。突变部位：V区基因、V区旁侧区，有突变热点位置，不局限于CDR。不发生在C区。突变类型：点突变。偶见基因缺失和重复。突变频率：高，1/1000（自发突变频率是1/107~1/1010）。主要发生于二次免疫应答，但B细胞向浆细胞分化完成后突变即停止。只针对TD抗原诱导的免疫应答。抗原致敏时间越长，或致敏次数越多，突变检出率越高。HumoralImmunity20免疫球蛋白类别转换classswitchisotypeswitchB细胞受抗原刺激后，可转换表达不同的重链恒定区基因，从而改变所产生的抗体分子的类型，但仍保持其原有的抗原特异性。HumoralImmunity21免疫球蛋白类别转换的机制S-S重组JH和CH之间有数千碱基长的内含子序列每一个CH片段（Cδ除外）上游2~3kb处有一串联重复性序列，长2~10kb，S区不同CH对应的S区序列不同S区共同序列：GAGCT和GGGGT两个S区形成环状分子，随后发生环出而完成类别转换。IL-4（IgG1、IgE）、TGF-b（IgG2b、IgA）、IFN-g（IgG2a、IgG3）等可诱导抗体类别转换。HumoralImmunity22HumoralImmunity23抗体类别转换的特点不改变抗原识别特异性仅发生免疫球蛋白重链C区基因的重排出现于二次应答之后，与IgG的亲和力成熟基本同步。HumoralImmunity24HumoralImmunity25浆细胞的产生短寿浆细胞：早期时相产生的。长寿浆细胞：次级时相产生，可进入骨髓，参与全身循环。HumoralImmunity26浆细胞的特点固有特性可诱导特性表面IgMHCII类分子Ig分泌生长体细胞突变类别转换静止B细胞+++-+++浆细胞±-++---HumoralImmunity27记忆性B细胞初始B细胞记忆B细胞表面标志（分泌Ig）IgMIgM、IgD、IgG、IgA、IgE补体受体低表达高表达解剖部位脾脏骨髓、淋巴结、脾生存期短寿长寿再循环有有受体亲和力低高ICAM-1表达低高HumoralImmunity28初次免疫应答与再次免疫应答的区别初次免疫应答再次免疫应答免疫应答场所胸腺依赖区生发中心抗体生成潜伏期5~10天1~3天抗体峰值（生成量）低高持续时间短长抗体类别IgMIgGIgG、IgE、IgA抗体亲和力低高免疫剂量高低抗体生成场所淋巴结髓质、脾脏红髓骨髓、粘膜淋巴组织B细胞库正常，同中枢免疫易发生高频突变HumoralImmunity29TI抗原对B细胞的活化不出现二次回忆性应答，无抗体亲和力成熟和类别转化，一般仅产生低亲和力的IgM。TI-1抗原：B细胞丝裂原，诱导多克隆B细胞（成熟or不成熟）增殖和分化，无需Th辅助TI-2抗原：具有高度重复结构，仅能激活成熟B-1细胞，无需Th辅助，高浓度或低浓度易诱导耐受LPS受体HumoralImmunity30TD抗原与TI抗原的异同TDTI-1TI-2诱导婴幼儿抗体应答++-刺激无胸腺小鼠产生抗体-++无T细胞条件下的抗体应答-+-T细胞辅助+--多克隆B细胞激活-+-对重复序列的需要--+举例白喉毒素、PPD、病毒血凝素细菌多糖、多聚蛋白、LPS肺炎球菌脂多糖、沙门菌多聚鞭毛HumoralImmunity31体液免疫应答抗体产生的一般规律图13-7初次应答潜伏期对数期平台期下降期再次应答潜伏期短抗体浓度增加快抗体维持时间长诱发再次应答所需抗原剂量小再次应答主要产生高亲和力抗体IgGHumoralImmunity32复习题1.B细胞的抗原识别结构包括哪些重要的蛋白分子？2.简述B细胞激活的信号转导。3.B细胞对蛋白质抗原应答时，Th2-B细胞间的相互作用是怎样的？4.请解释体细胞高频突变、抗体亲和力成熟的概念。5.免疫球蛋白类别转换是如何发生的？6.体液免疫应答抗体产生的规律是什么？