第六章 免疫应答

第六章免疫应答（immuneresponse）第一节概述一、免疫应答(immuneresponse,IR)机体受抗原刺激后，免疫细胞对抗原分子的识别、活化、增殖、分化，产生免疫物质发挥特异性免疫效应的过程。抗原刺激机体后，机体发生应答并产生抗体或致敏淋巴细胞，以及抗体或致敏淋巴细胞与相应的抗原发生特异性结合并诱导销毁抗原的全过程。二、免疫应答的类型：(一)根据机体对抗原刺激的反应状态：在正常情况下:1.正免疫应答：免疫应答（抗感染、抗肿瘤）2.负免疫应答：免疫耐受在异常情况下:免疫应答过强→超敏反应免疫应答过弱→肿瘤免疫耐受破坏→自身免疫性疾病（二）根据参与细胞类型和机制1.细胞免疫：T细胞介导2.体液免疫：B细胞介导（三）按应答发生的时相1.非特异性免疫应答：机体遭遇病原体后，首先并迅速起防御作用的天然免疫应答参与成分：皮肤、黏膜、吞噬细胞、NK细胞及补体等2.特异性免疫应答：接受抗原刺激后产生，建立在非特异性免疫应答基础之上。参与细胞：T细胞、B细胞、APC、Ab三、*免疫应答的基本过程1.提呈与识别阶段（感应阶段）：（1）APC捕获、加工、处理、提呈抗原（2）TCR/BCR特异性识别抗原2.活化、增殖、分化阶段：T、B细胞接受抗原刺激后，在细胞因子参与下，活化、增殖、分化为效应淋巴细胞或分泌抗体。3.效应阶段：效应T细胞和抗体共同发挥作用清除抗原第二节B细胞介导的体液免疫应答刺激B细胞产生免疫应答的抗原:TD-Ag/TI-Ag一、B细胞对TD-Ag的免疫应答B细胞对TD-Ag的提呈与识别阶段B细胞的活化增殖与分化阶段B细胞的效应阶段在淋巴组织的T细胞区T细胞给抗原特异应答B细胞予辅助毛细血管高内皮静脉TD-Ag：蛋白质抗原，如病原微生物、血细胞和血清蛋白病毒蛋白、肿瘤抗原（一）抗原呈递与识别阶段对外源性抗原的加工、处理和提呈抗原→吞噬体＋溶酶体→吞噬溶酶体→抗原肽(T细胞表位)→抗原肽-MHCⅡ分子复合物(APC细胞表面)对内源性抗原的加工、处理和提呈病毒→靶细胞→病毒蛋白质抗原→抗原肽→抗原肽-MHCⅠ分子复合物(靶细胞表面)(二)活化、增殖与分化阶段1.TH细胞的活化、增殖与分化①第一信号：TCR＋抗原肽-MHCⅡ分子（双识别）CD4↗（MHC限制性）↓CD3将信号传递至细胞内②第二信号：CD28—B7(CD80)CD2(LFA-2)---CD58(LFA-3)LFA-1--细胞间黏附分子1(ICAM-1)T细胞活化的信号要求：双信号①抗原刺激信号②协同刺激信号③细胞因子的作用:抗原提呈细胞:IL-1↓TH细胞(活化后)TH细胞活化后→增殖、分化表达IL-2、4、12等受体自分泌IL-2、4↓TH2↓IL-4、5、6、10、13↓B细胞2.B细胞的活化、增殖与分化（抗原提呈细胞）第一信号：BCR-抗原第二信号：CD40L—CD40CD28—B7(CD80)CD2(LFA-2)---CD58(LFA-3)LFA-1--细胞间黏附分子1(ICAM-1)细胞间黏附分子1(ICAM-1)--LFA-1第1信号第2信号B细胞活化的双信号模型CD40-CD40LTh没有Th细胞的帮助BBIFN-g,IL-4,IL-5第1信号MHC-II/抗原肽/TCRCD4无反应状态B细胞活化后→增殖、分化→表达IL-4、5、6、10、13等受体IL-2、4、5、6及IFN↓B细胞→浆细胞：抗体记忆性B细胞（memoryBcell,Bm）1.高表达IgM。2.长寿命。3.激活只需很低剂量抗原。4.介导再次体液免疫应答。B细胞的作用：1.B细胞—抗体产生细胞2.B细胞---抗原提呈细胞(MHC-Ⅱ类分子)。ThB7MHC-IITCRCD4ICAMLFA-1APCThThCD40LCD40分泌细胞因子ThTh细胞活化、增殖B细胞扩增浆细胞BCR抗原TD抗原诱导体液免疫应答的过程CD28调理作用激活补体介导ADCC免疫病理损伤细菌代谢产物或其它大分子抗原细菌1.抗原抗体复合物2.调理吞噬和ADCC作用(肥大细胞脱颗粒)4.炎症反应3.补体介导杀伤（三）B细胞免疫应答的效应阶段中和病毒和毒素中和作用激活补体经典途径，溶解抗原靶细胞调理吞噬作用ADCC二、TI抗原引起的体液免疫应答TI抗原：TI-1抗原、TI-2抗原1.TI-1：细菌脂多糖（LPS）和聚合鞭毛素等。特异性抗原决定簇—BCR(SmIgM)(第一信号)B细胞有丝分裂原--有丝分裂原受体(第二信号)E.coli2.TI-2：D-氨基酸聚合物和荚膜多糖等。众多重复的相同抗原决定簇--BCR(SmIgM)交联结合→B细胞活化.意义：TI-2较TD先产生抗体功能：保护作用致病作用免疫原性鉴别与分型电镜下B细胞对TI-2抗原的识别和应答LPSLPS受体多效价抗原TI-1和TI-2抗原TI-1抗原TI-2抗原信号转导信号转导B细胞3.*B细胞对TI-Ag免疫应答的特点：①TI-Ag刺激B发生免疫应答不依赖T细胞辅助，不需要APC。②B细胞对TI-Ag不产生再次免疫应答和免疫记忆。1212CD40/CD40LB1细胞B2细胞Th细胞TI-1抗原TD抗原CD4TI与TD抗原三、*抗体产生的一般规律初次免疫应答（primaryresponse）概念——机体第一次接触某抗原所产生的免疫应答特点——潜伏期长，抗体含量较低，主要是IgM，亲和力低，持续的时间短，高浓度的抗原（TD-Ag、TI-Ag）再次免疫应答（secondaryresponse）概念——机体再次接触相同抗原所产生的免疫应答特点——潜伏期短，抗体的含量较高，主要是IgG，亲和力高，持续的时间长，低浓度的抗原（TD-Ag）初次与再次体液免疫应答的规律比较特征初次应答再次应答潜伏期长（5-10天）短（2-5天）抗体峰值低高持续时间短长抗体类别IgM为主IgG为主抗体亲和力低高抗原性质TD-Ag、TI-AgTD-Ag抗原浓度高浓度低浓度本节提要B细胞来源于骨髓，主要介导体液免疫应答。TI诱导的B细胞免疫应答不需要Th细胞辅助,高浓度的TI由B细胞丝裂原受体识别，是B细胞的多克隆激活剂。TI2由BCR识别，通过BCR的交联激活B细胞。TD诱导的B细胞免疫应答包括三个阶段：1.初次应答通过其它APC（IDC），再次应答通过B细胞。IDC通过吞饮摄入抗原，B细胞通过BCR摄取特异性抗原，在细胞内加工处理与MHC－II类分子结合传递给Th细胞。2.B细胞活化阶段：Th细胞接受APC提呈的抗原肽，及CD28/B7等协同刺激信号首先被活化，活化的Th细胞表达CD40L分泌许多细胞因子。抗原与BCR结合后，通过Igα和Igβ向细胞内传导B细胞激活的第一信号，然后B细胞接受了来自活化的Th细胞的第二信号（CD40/CD40L)进入增殖活化阶段，在Th分泌的细胞因子的作用下，进一步分化成浆细胞和记忆细胞。3.抗体发挥效应阶段：抗体通过中和作用、免疫调理作用激活补体溶菌杀菌、ADCC等效应机制排除抗原异物。记忆细胞负责再次抗原进入时的快速反应。B细胞免疫记忆的维持通过记忆细胞库的记忆B细胞。思考题1、免疫应答可人为的分为几个阶段？各阶段有何特点？2、体液免疫应答的特点。3、B细胞对TD、TI－1及TI－2抗原免疫应答的异同。4、Th细胞如何辅助B细胞的应答。第三节T细胞介导的细胞免疫应答通常是TD抗原引起免疫应答的基本过程TD抗原+辅佐细胞提呈静止Th活化ThTI抗原静止B细胞辅助CTLTDTH靶细胞淋巴因子浆细胞免疫球蛋白细胞免疫体液免疫启动阶段增殖分化阶段效应及稳态复原阶段记忆T记忆B第三节Ｔ细胞介导的细胞免疫应答１.抗原提呈细胞巨噬细胞、树突细胞肿瘤细胞、病毒感染细胞—靶细胞2.具有免疫调节作用的CD4＋TH细胞3.效应T细胞CD4＋TH1细胞（CD4＋炎性Ｔ细胞）CD8＋效应Tc细胞一、细胞免疫应答的过程（一）CD4+炎性T细胞（TH1细胞、CD4+效应T细胞）的形成和作用细胞活化的两个信号：１、抗原刺激信号MHCⅡ类分子+抗原肽+TCR2、协同刺激信号CD28/CTLA-4（CD152）——B7（CD80或CD86）CD40L（CD154）——CD40LFA-1（CD11b/CD18）——ICAM-1LFA-2（CD2）——CD58TH细胞表达IL-2、4、12等受体自分泌IL-2、4TH1↓IL-2、TNF-γ、TNF-β↓细胞免疫IL-1、IL-12活化→增殖、分化APC:CD4+炎性T细胞（TH1细胞、CD4+效应T细胞）形成释放IL-2、IFN-r、TNF-β（1）发挥细胞免疫效应；（2）局部淋巴、单核浸润—慢性炎症反应或迟发型超敏反应主要细胞因子的生物学作用1.IL-2旁分泌：CD8+Tc→效应细胞自分泌：CD4+TH1分泌IL-2、TNF-γ、TNF-β(扩大细胞免疫效应)2.TNF-β①血管内皮细胞表达黏附分子、趋化性细胞因子内皮细胞黏附分子-1、ICAM-1、血管细胞黏分子-1等；刺激血管内皮细胞分泌IL-8、单核细胞趋化蛋白-1等中性粒细胞\淋巴细胞→慢性炎症②激活中性粒细胞→吞噬杀伤↑③局部高浓度TNF-β→周围组织细胞损伤坏死3.IFN-γ①使巨噬细胞、内皮细胞—MHCⅡ表达↑②活化单核吞噬细胞→吞噬↑、胞内杀伤功能↑获得杀伤肿瘤的功能。③促使活化巨噬细胞分泌细胞因子(炎症)IL-2、IL-1、IL-6、血小板活化因子、前列腺素低浓度-免疫效应;高浓度-加剧炎症反应,局部组织损伤、坏死。④活化NK细胞→杀伤、抗肿瘤。(二)CD8+效应Tc细胞的形成和作用1.对内源性抗原的加工、处理和提呈病毒蛋白抗原－－→抗原肽－－－－－→蛋白酶体抗原肽转运体(内质网)抗原肽-MHC-Ⅰ类分子(细胞表面)2.细胞活化的两个信号：第一信号：抗原刺激信号MHCⅠ类分子+抗原肽+TCR第二信号：协同刺激信号CD28/B7、LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3等。CD28/B7是最重要的第二信号CTL-靶细胞相互作用受MHC-Ⅰ类分子限制：CTL只能杀伤具有相同MHCⅠ类分子的靶细胞。3.Tc细胞（CD8+效应T细胞）的作用：杀伤靶细胞穿孔素(C9相关蛋白\溶细胞素)--细胞裂解丝氨酸蛋白酶—激活内切酶系统--细胞凋亡表达FasL----+Fas(多种细胞膜)—激活IL-1β转换酶和/或丝氨酸蛋白酶----细胞凋亡。细胞免疫的生物学效应１.抗感染作用：胞内寄生菌、病毒、真菌、寄生虫2.抗肿瘤作用CTL—直接作用TNF、IFN等3.免疫损伤Ⅳ型超敏反应、移植排斥、某些自身免疫病免疫应答的基本过程TD抗原+辅佐细胞提呈静止Th活化ThTI抗原静止B细胞辅助CTLTDTH靶细胞淋巴因子浆细胞免疫球蛋白细胞免疫体液免疫启动阶段增殖分化阶段效应及稳态复原阶段记忆T记忆B细胞免疫应答与体液免疫应答的主要区别细胞免疫体液免疫介导的细胞参与的细胞MHC-限制性引发的抗原效应产物效应方式T细胞B细胞T细胞、APCB细胞、TH、APC有无TD-AgTD-Ag、TI-AgTH细胞、Tc细胞Ab特异性细胞介导细胞毒DTHAg-Ab复合物形成生物学功能抗细胞内感染抗肿瘤DTH移植物排斥反应抗感染抗肿瘤（ADCC）I、II、III超敏反应移植物超级排斥反应免疫调节本节提要1．CD4+T细胞（炎性T细胞）的形成及其介导的炎性反应或迟发型超敏反应。2．CD8＋致敏Tc细胞的形成及其介导的细胞毒作用。思考题1T细胞识别抗原的特点是什么？2T细胞活化至少需要哪些信号刺激？3效应T细胞的主要功能是什么？