生物碱

1第十章生物碱2第一节生物碱概述生物碱的含义是指来源于生物界（主要是植物界）的一类含氮有机化合物的总称。3大多数有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多数具有碱性，可以和酸成盐；大都具有特殊而显著的生理活性。生物体内普遍存在在的含氮有机化合物。氨基酸、蛋白质、核酸、及某些含氮维生素除外。4分布：生物碱主要分布于植物界，少数动物体中也有生物碱，如蟾酥毒汁中的蟾酥碱。在植物界中主要分布在双子叶植物中，到目前为止，已发现100多个科的植物中含有生物碱。其中以毛茛科、防己科、罂粟科、豆科等植物中较多。在单子叶植物中分布较少，如百合科、石蒜科等。裸子植物如麻黄科、松科等少数几科含有生物碱。低等植物中除个别菌类，几乎没有生物碱的存在。51．在植物的各部位都有分布，但多集中在某一器官。如黄柏主要集中在树皮中；麻黄主要集中在草质茎中；黄连主要集中在根茎中；粉防己主要集中在根中。这常与中药习惯用药部位吻合，其中的有效成分也不同程度代表了这味中药的功效。生物碱的分布特点：62．植物体内生物碱的含量差别很大，但一般都较低（1%以下），通常把含量在0.01%的植物称为生物碱植物。如金鸡纳树皮中生物碱含量达15%以上；麻黄中生物碱含量1%-2%；美登木中生物碱含量仅为千万分之二，一般生物碱的含量在1%以上可认为比较高了。生物碱的含量还要受不同产地和采集时间的影响，如生长在山西大同的麻黄较其他地区的含量高，秋末时采集的麻黄较春分时采集的含量高20%。73．同一植物体内的生物碱，往往是多种生物碱共存，而且母核结构相似。8生物碱的存在形式：1.多数以盐的形式存在（以有机酸盐为主，少数为无机酸盐，如，盐酸小檗碱）；2.少数以游离形式存在（主要是一些碱性极弱的生物碱，如酰胺类生物碱）；3.其他尚有以酯、苷及N→O化合物的形式存在（乌头碱、氧化苦参碱）9生物活性：黄连中的小檗碱(berberine)用于抗菌消炎。黄连10吗啡是从鸦片中提取的生物碱，是鸦片中起主要药理作用的成分。用于镇痛、心源性哮喘、镇静。鸦片11麻黄碱是一种生物碱。存在于多种麻黄属植物中，中草药麻黄的主要成分。无色挥发性液体。可以水蒸气蒸馏。发汗、平喘、利尿、抗炎麻黄12美登木是卫矛科植物，为卫矛科植物美登木的全株。具有败毒抗癌、破淤消肿功效。13第二节生物碱的结构和分类1．按植物来源分类:2．按生源途径类型分类:3.按生物碱的溶解性分类：4.按分子结构中氮原子所处状态分类：5．按化学结构类型分类.14一、有机胺类生物碱结构特征：氮原子不结合在环状结构内，此类生物碱数目不多。如麻黄中具有收缩血管、兴奋中枢作用的麻黄碱；益母草中具有收缩子宫、降血压、镇静作用的益母草碱；具有抗肿瘤、抗痛风作用的秋水仙碱等。CHCHCH3NHCH3OHH3COHOH3COCOO(CH2)4NHCNHNH2麻黄碱益母草碱15OOCH3OCH3H3COH3CONHCOCH3秋水仙碱秋水仙16二、氮杂环衍生物类生物碱结构特征：氮原子结合在环状结构内。其中大多为五元、六元氮杂环衍生物。（一）五元氮杂环类生物碱基本结构为吡咯和四氢吡咯。NHNH吡咯四氢吡咯171．简单吡咯类该类生物碱结构简单，数目较少。如益母草中具有祛痰止咳作用的水苏碱；新疆党参中具有降压作用的党参碱；山莨菪中的红古豆碱。N+H3CCH3COO-水苏碱益母草18山莨菪NCH2COCH2NCH3CH3红古豆碱192．吡咯里西啶类结构特征为两分子吡咯共用一个氮原子的稠环化合物，多与有机酸以双内酯形式缩合。如具有阿托品样活性的阔叶千里光碱；农吉利中的抗肿瘤有效成分一野百合碱。NNOCH2OCCCOOHCH3CCH2CCCH3OHCH3吡咯里西啶千里光碱203．吲哚类结构特征为苯并吡咯。该类生物碱种类很多，已发现1200多种，如菘蓝中的大青素B、具有中枢兴奋作用的相思豆碱、具有抗胆碱酯酶作用的毒扁豆碱、具有兴奋子宫作用的麦角新碱及具有降血糖作用的长春花碱。NH吲哚21NNCH3OOCH长春花碱长春花22（二）六元氮杂环类生物碱基本结构为吡啶和六氢吡啶（哌啶）。此类生物碱衍生物数量较多。NNH吡啶哌啶231．简单吡啶类如具有驱绦虫作用的槟榔碱、槟榔次碱；具有镇定、抗惊厥作用的胡椒碱；烟草中杀虫成分烟碱。其中，分子量较小的槟榔碱、槟榔次碱和烟碱均为液体。NNCH3OONO烟碱胡椒碱24槟榔NCH3COOCH3槟榔碱252．喹诺里西啶类结构特征为两个哌啶共用一个氮原子的稠环化合物。如野决明中的羽扇豆碱。两分子喹诺里西啶稠合的化合物如苦参中的苦参碱和氧化苦参碱。NNHCH2OH喹诺里西啶羽扇豆碱26（三）喹啉衍生物类1.简单喹啉类结构特征为苯并吡啶（氮原子在α-位）。如从中药常山中提取得到的常山碱。N喹啉272.喹诺酮类母核结构为喹啉氮环上含有酰胺羰基或酮羰基，主要分布于芸香科植物中。3.呋喃喹啉类：母核为喹啉骈呋喃环，多存在于芸香科植物中，如植物白鲜、两面针等含有的白鲜碱。NOOCH3白鲜碱白鲜28两面针294.奎宁类:主要存在由于茜草科植物中,如奎宁、辛可丁、脱甲奎宁等。奎宁奎宁（Quinine），俗称金鸡纳霜，茜草科植物金鸡纳树及其同属植物的树皮中的生物碱。30315.喜树类生物碱:主要存在于珙桐科植物喜树中，具有抗癌活性。NNOOH5C2OHO喜树碱喜树32（四）异喹啉衍生物类：1.简单异喹啉类：如存在于鹿尾草中的降压成分鹿尾草碱(salsoline)。N异喹啉NHCH3ROH3CO萨苏林R=H萨苏里丁R=CH333（2）苄基异喹啉：此类生物碱在1位连有苄基，有单或双苄基异喹啉衍生物。如具有解痉作用的罂粟碱、三棵针中的具有调节免疫作用的小檗胺。NH3COH3COH3COOCH3罂粟碱罂粟34三颗针盐酸小檗胺35（3）原小檗碱类（双并异喹啉类）：结构特征为两分子异喹啉共用一个氮原子的稠环化合物。如抗菌药物小檗碱、镇痛药物延胡索乙素。N+原小檗碱36N+OOOCH3OCH3OH-小檗碱小檗碱又称黄连素。一种常见的异喹啉生物碱，主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎37（4）吗啡烷类结构特征为哌啶环垂直与多氢菲稠合。主要存在于大戟科、马钱科、防己科、罂粟科等植物中。如吗啡与可待因。NOHHOOH3C吗啡NOHCH3OOH3C可待因38（五）其他结构类型生物碱常见的结构类型有嘌呤（咖啡碱）、喹唑啉、咪唑（毛果芸香碱）、吡嗪（川芎嗪）、萜类（乌头碱）、大环类（美登木碱）、异甾类（贝母碱）等。NNNNOOH3CCH3CH3咖啡碱ONNCH3O毛果芸香碱39常见氮杂环类生物碱基本母核类型：NHNHNNHNNNH吡咯四氢吡咯咪唑吡咯里西啶吲哚里西啶吲哚40NHNNNNHHCH3NNNNNH哌啶吡啶吡嗪莨菪烷喹喏里西啶嘌呤类41NNNONN噻嗪类丫啶酮类喹啉异喹啉42NNCH3NN吗啡烷类苄基异喹啉原小檗碱型小檗碱型43第三节生物碱的理化性质1．性状大多数生物碱是结晶型固体或结晶型粉末，少数生物碱为非结晶形粉末或液体，如槟榔碱、烟碱等在常温下是液体。生物碱的结晶常有一定的形状和一定的熔点，个别的具有双熔点。如粉防己碱为针状结晶，具有双熔点，在126～127℃熔融，153℃固化，217～218℃复熔（分解）。44液体生物碱有一定沸点，能随水蒸气蒸馏。绝大多数的固体生物碱无挥发性，不能随水蒸气蒸馏，少数小分子、游离状态生物碱具有挥发性和升华性。如咖啡碱具有升华性，麻黄碱能随水蒸气蒸馏。45大多数生物碱为无色物质，少数含有较长共轭体系的如小檗碱为黄色、血根碱为红色，还有一些生物碱在可见光下不显色，但在紫外光下可显各种不同颜色的荧光，如利血平。利血平46生物碱多具苦味或辛味，成盐后苦味增强，如盐酸小檗碱的苦味强于小檗碱。少数生物碱不具苦味，个别生物碱具有甜味，如甜菜碱。甜菜甜菜碱47含有手性碳原子的生物碱，由于分子不对称性而具有旋光性。其旋光度是分子中多个手性碳原子的旋光性之和。即使是同一生物碱，也可因测定时的溶剂、浓度、温度、溶液pH（游离态和盐）等因素造成旋光性的不同。如麻黄碱在水溶液中[α]+11.2°，在乙醇中[α]-6.3°，盐酸麻黄碱[α]-34°（水）。48生物碱的对应异构体，除旋光性不同外，生物活性也有差异，一般左旋体的生物活性和毒性强于右旋体，如L-麻黄碱比D-麻黄碱收缩子宫的活性大1倍；左旋莨菪碱的生物活性和毒性均大于右旋莨菪碱，为了减小左旋莨菪碱的毒性，临床上使用其外消旋体阿托品。493.溶解性游离生物碱不溶或难溶于水。生物碱及其盐类的溶解度与其分子中N原子的存在形式、极性基团的有无、数目以及溶剂的因素有关。大多叔胺和仲胺生物碱具有亲脂性，溶于有机溶剂，如甲醇、苯、乙醚等溶剂中。50两性生物碱:含酚羟基（吗啡、青藤碱）NaOH+；隐性酚羟基（汉防己乙素）NaOH-,具脂溶性生物碱通性；羧基生物碱（槟榔次碱）NaHCO3+内酯型生物碱(喜树碱)：热NaOH（碱水解、皂化）内酰胺生物碱（苦参碱）：碱水解51（2）生物碱盐（离子型、极性大）：水酸水碱水、甲（乙）醇、苯/乙醚/CHCl3、CCl4/石油醚++-+--在水中的溶解度与成盐的酸有关：无机酸盐的水溶度大于有机酸盐的水溶度。无机酸盐中，含氧酸盐（如：硫酸盐）的水溶度大于卤代酸盐。52卤代酸盐中，盐酸盐的水溶度最大，氢碘酸盐的水溶度最小。有机酸盐中，小分子有机酸盐的水溶度大于大分子有机酸盐（沉淀）。多元有机酸盐的水溶度大于一元有机酸盐。注意：有些生物碱或盐不符合上述规律。531.某些生物碱盐不溶于水（小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐），而能溶于氯仿。2.某些游离生物碱难溶于有机溶剂而溶于水（石蒜碱；吗啡难溶于氯仿、乙醚，可溶于碱水；喜树碱不溶于一般有机溶剂，而溶于酸性氯仿）。543.碱性极弱的生物碱（酰胺类生物碱）和酸生成的盐不稳定，其酸水溶液用氯仿萃取时,生物碱可转溶于氯仿而被分离。应用：可用于生物碱的提取和分离。55二、酸碱性（一）生物碱的碱性概念及碱性强弱的表示方法1．生物碱的碱性概念根据质子理论，能提供质子的物质为酸，能接受质子的物质为碱。生物碱分子中含有氮原子，氮原子最外层电子能与酸中的质子（H+）以配位键的形式结合成盐，所以具有碱性。562．碱性强弱表示方法生物碱的碱性强弱可以用pKa或pKb表示。pKa=pKw–pKb=14-pKb由于游离态生物碱水溶性较小，通常测其共轭酸盐的pKa值。pKa值越大碱性越强，pKa值越小碱性越弱。一般情况下，pKa＜2为极弱碱，pKa2～7为弱碱，pKa7～11为中强碱，pKa＞11为强碱。57（二）生物碱的碱性与分子结构的关系生物碱的碱性强弱主要取决于分子结构中氮原子周围的环境，若环境使氮原子电子云密度升高，则碱性增强，反之碱性下降。影响氮原子周围环境的因素主要有氮原子的杂化方式、诱导效应、共轭效应、空间效应及分子内氢键的形成等因素有关。581．氮原子的杂化方式氮原子与其他原子结合后，最外层的成对电子参与了杂化，杂化后分别形成了sp、sp2、sp3三种轨道，杂化轨道中P轨道的成分增多、能量升高，成对电子的能量也随之升高，易接受质子，碱性增强。故碱性为sp3＞sp2＞sp。如哌啶pKa11.2（SP3），吡啶pKa5.2（SP2），腈类（RC≡N）近中性（SP）。59N1N2CH3NNH烟碱N1pKa3.27(sp2)N2pKa8.04(sp3)异喹啉pKa5.4(sp2)四氢异喹啉pKa9.5(sp3)60季铵碱分子中的氮原子提供四个电子与其他原子的四个电子形成四个共价键，氮原子还剩余一个未成键的电子，这样氮原子最外层有九个电子，类似钠原子的最外层电子结构，极易给出（失去）一个电子达到稳定结构，所以碱性强（pKa＞11）。如黄连碱等。N+OH-OH2COOCH2O黄连碱pKa11.53612.诱导效应在有机分子中引入一个原子或基团后，使分子中成键电子云密度分布发生变化，从而使化学键发生极化的现象，称为诱导效应。如，醋酸分子中引入-Cl.比较各种原子或原子团的诱导效应时，常以H原子为标准，吸引电子能力比H原子强的原子或基团有吸