37原发性骨髓纤维化

原发性骨髓纤维化(primarymyelofibrosis,PMF)原发性骨髓纤维化(PMF)是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferativeneoplasm,MPN)，与真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）均属于Ph染色体阴性的MPN，随病程进展部分可转化为其他疾病或各亚型之间相互转化。IWG-MRT骨髓纤维化推荐术语原发性骨髓纤维化（PMF）真性红细胞增多症(PV)后骨髓纤维化(Post-PVMF)原发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化(Post-ETMF)PMF表现为不同程度的血细胞减少和/或细胞增多，外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞，骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝脾肿大。发病机制MF是骨髓造血干细胞异常克隆引起的成纤维细胞反应性增生。增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子（PDGF）及转化生长因子（TGF-β）等，剌激成纤维细胞的分裂和增殖及胶原合成增多，形成骨髓纤维化。肝、脾、淋巴结内的髓样化生不是骨髓纤维化的代偿作用，而是异常造血细胞累及髓外脏器的表现。临床表现中位年龄60岁，偶见于青年或儿童。起病隐匿，30%的患者诊断时无明显症状，由常规体检发现脾大或血常规检查出现贫血或血小板升高等而就诊。临床表现早期可表现为乏力、食欲减退，低热、盗汗、体重减轻等高代谢症候群。随病情进展渐出现脾大，左上腹隐痛、胀满不适，稍进食即感饱胀。后期以骨髓衰竭和髓外造血症状为主，贫血、出血，明显消瘦，肝、脾肿大，偶可出现肝、脾、淋巴结以外其他部位的髓外造血，呈相应的临床表现。临床表现巨脾是本病的特征性表现，可引起上腹部或全腹明显饱胀或肿块下坠感，合并脾周围炎或脾梗死时出现脾区持续性疼痛甚至剧痛。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石，也有合并肝硬化者。肝大占50-80%，因肝及门静脉血栓形成，可导致门静脉高压症。实验室和其他检查白细胞数增多或正常，但很少超过50k/ul以上，以成熟粒细胞为主，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞。约70%患者的中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。晚期白细胞减少。实验室和其他检查贫血属正细胞正色素性，外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值。实验室和其他检查血小板计数不定，可正常、增高或减低。骨髓骨髓穿刺“干抽”。病程早期,常见骨髓有核细胞明显增生,特别是粒系和巨核系细胞,但后期增生低下,可局灶性增生。骨髓活检:是诊断PMF最重要的检查，骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生，巨核细胞增生、形态异常；细胞遗传学和分子生物学检查Ph染色体和（或）BCR/ABL融合基因阴性。细胞遗传学30%的患者有克隆性染色体异常。del(13)(q12-22)或der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3)高度提示PMF,但不是PMF特征性的遗传学异常。分子生物学检查约50%的纤维化期PMF患者存在JAK2V617F点突变。10%的PMF出现MPLW515FK/L突变。分子生物学检查JAK2V617F、MPLW515FK/L突变可鉴别PMF与反应性骨髓纤维化,但不能与其他类型MPN鉴别。JAK2V617F点突变也见于95%以上的PV及约50%的ET。MPL突变也可出现于ET。诊断标准：采用2014年修订的2008年WHO诊断标准由于80-90%的PMF患者有JAK2V617F、CALR或MPL基因突变，因此将主要诊断标准中第3条修订为“有JAK2V617F、CALR或MPL基因突变”；在次要诊断标准增加“有克隆性标志或无反应性骨髓纤维化证据”。主要诊断标准①有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维化;或无显著的网状纤维增多,巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生、红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高；主要诊断标准②不能满足PV、CML(BCR-ABL融合基因阴性)、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；③有JAK2V617F、CALR或MPL基因突变。次要标准①有一个克隆性标志或无反应性骨髓纤维化证据；②贫血或可触及的脾脏肿大；③幼粒幼红血象或血清乳酸脱氢酶(LDH)水平增高。诊断标准诊断需符合3条主要标准，或第1和第2条主要标准和所有3条次要标准。鉴别诊断除外其他继发性骨髓纤维化，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合征、急性白血病、毛细胞白血病、骨髓转移瘤等反应性骨髓纤维化。感染(主要是结核)、自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、转移性肿瘤或暴露于某些毒物和电离辐射后也可导致反应性骨髓纤维化。预后国际预后积分系统（IPSS）预后因素①年龄65岁;②体质性症状(诊断前1年内体重减轻10%和/或不能解释的发热或明显盗汗持续1个月);③Hb100g/L;④WBC25×109/L;⑤外周血原始细胞≥1%；各积1分,预后分为4组:低危组:0分,中位生存期135个月;中危-1组:1分,中位生存期95个月;中危-2组:2分,中位生存期48个月;高危组:≥3分,中位生存期27个月。对高危组、中危-2组患者推荐异基因造血干细胞移植。预后病程依疾病诊断早晚而差异极大，可1〜20年，中位生存期5年。约5%〜30%的患者最终转化为急性白血病。主要死因为骨髓衰竭、血栓、门脉高压、心功能衰竭。治疗目前PMF的治疗多为姑息性的，处于纤维化前状态的PMF患者和无症状的纤维化PMF患者生存期较长，所以治疗大多针对有症状者。仅为减轻贫血、脾大等症状,改善造血功能。治疗贫血伴贫血和/或血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇6mg/d或达那唑200mg每日3次）和糖皮质激素（泼尼松30mg/d）至少3个月。如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。EPO主要适用于血清EPO＜100u/L的贫血患者，常用剂量每周30000~50000u。小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松（0.5mg/kg/d）。来那度胺单药或联合泼尼松临床试验显示有效。治疗脾大首选羟基脲，也可用于控制有症状的血小板增多和/或白细胞增多。脾区照射可暂时获益。脾切除为药物治疗无效的脾大患者可行的治疗选择。治疗体质性症状芦可替尼（Ruxolitinib）可显著改善PMF的体质性症状。治疗非肝脾内造血胸椎椎体是最常见部位，其他包括：淋巴结、肺、胸膜、小肠、腹膜、泌尿生殖道和心脏。当出现临床症状时可采用低剂量病灶局部放疗。脾切除术指征有：①有症状的门脉高压（如静脉曲张出血、腹水）；②药物难治的显著脾大伴疼痛或合并恶病质；③依赖输血的贫血。术前推荐预防性应用降细胞药物和抗凝药物，应维持PLT＜400×109/L，因为术后可能出现极度血小板增多。JAK2抑制剂2010年首次报道芦可替尼对MF有效。英国骨髓纤维化研究和诊治指南（2014）推荐以下情况首选芦可替尼：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的MF相关症状；③MF导致的肝脏肿大和门脉高压。芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4级贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）allo-HSCT是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但相关死亡率和罹病率高。急变期的治疗该期患者任何治疗效果都很差，应考虑试验性或姑息性治疗。对有选择的患者可考虑进行强烈诱导化疗然后行allo-HSCT进行巩固。谢谢！