药物合成 缩合反应

第四章缩合反应CondensationReaction缩合反应：两个及两个以上有机化合物通过反应,失去一个小分子，形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键本章讨论：具有【活泼氢的化合物】与【羰基化合物】之间的缩合反应概述—定义、内容缩合反应(C-C键形成)•-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应•-羟烷基、-羰烷基化反应•亚甲基化反应•,-环氧烷基化反应•环加成反应概述—定义、内容第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合[醇醛(酮)缩合]2不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)3芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合)4有机金属化合物的-羟烷基化RCH2CR'ORH2CCCCR'RR'OHOCCCR'R-H2OOR'RH2C2OHH或H定义：在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应（醛、酮之间的缩合）。第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）+5℃NaOH10%CH3COHCH2CHOHCH3CHOCH2CHOH第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）机理a：碱催化（无机碱NaOH,Na2CO3；有机碱EtONa,NaH）RH2CCR'ORHCCR'ORCHCR'OB：慢RH2CCCCR'RORH'ORH2CCR'O+RHCCR'O快RH2CCCCR'ROHRH'ORH2CCCCR'RR'OB：-H2O产物不稳定H2O+OH-△第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）机理b：酸催化H2SO4HClTsOHRCH2CR'ORCH2CR'OHRCH2CR'HOH+RHCCR'OHRCH2CR'HORH2CCCHCR'RR'OHO+RH2CCCHCR'RR'OH2OCCCR'RH-H2O-HOR'RH2CCHOC3H7115℃H2OOHC(CH2)3CHCHOC3H7CHCCH3OCH3CCH3I2或H3PO4CH2CCH3OCH3CCH3OHBa(OH)2H2CCCH3OH+CH3CCH3O62%71%第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）活性：酮醛+30℃80℃25℃NaOH(CH3)2CHCHOCH3CH2CHOCH3CH2CHCCHOCH3CH3OH+(CH3)2CHCHOCH3CH2CHONaOH(CH3)2CHCHCCHOCH3CHCH2CHOH3CH3C+CH3COCH3NaOHCHCH2CHH3CH3CCHCOCH360%第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25℃NaOH80℃OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）1）自身缩合（一般用碱性催化剂）第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）1）自身缩合（一般用碱性催化剂）CH3CH2CH2CHO2CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CH2=CCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3例：2-乙基己醇（异辛醇）的生产第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）2）不同的醛酮之间的缩合a含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。RH2CCR'OR''H2CCR'''O+CH3CCH3OHOH2CCH2CCH3OH2CCHCCH3OHCHO+稀NaOH草酸△O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3COOHCOOH40-42℃45%第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）2）不同的醛酮之间的缩合a含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。RH2CCR'OR''H2CCR'''O+第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）2）不同的醛酮之间的缩合卡尼查罗反应：α位上无活泼氢的醛类和浓NaOH或KOH（或醇）作用生成醇和酸2RCHO+OH-RCH2OH+RCOO-应用CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季戊四醇第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）2）不同的醛酮之间的缩合CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH-H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH/H2O/Et2Ob芳醛与含α-H的醛酮之间的缩合：芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α,β-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。15-30℃第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）2）不同的醛酮之间的缩合b芳醛与含α-H的醛酮之间的缩合：芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α,β-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）2）不同的醛酮之间的缩合SOSOHCO2NCHONO2+H2SO4CHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHHCCCH3OCHCCH3+KOHH+13b苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）3）含不同α-H醛酮之间的反应-----定向醇醛(酮)缩合a与LDA(二异丙基胺基锂:(CH3)2CH)2N-Li)作用定向生成动力学盐（低温强碱）:醛或酮与具位阻的碱如LDA作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用C3H7COCH3RCRORCCH2HORCCH2CH2CH3OCCH2OLiH3CH2CH2C-78℃LDAOCH3OCH3H3CHCLDA/-78℃反应受动力学控制CH3CHOH+65%第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）3）含不同α-H醛酮之间的反应-----定向醇醛(酮)缩合b.醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）3）含不同α-H醛酮之间的反应-----定向醇醛(酮)缩合c烯胺法：醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用（想让哪位α-H活化就让它与胺反应）NH2CH3CHO+H3CHCNH2CCHN-H2OLDAH3CH2CHCH2CCHHONH3CH2CCHH2CHOCHO-H2OCH3CH2CHO第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化2不饱和烃α羟烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇缩醛）：在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到1,3-二醇，进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为Prins甲醛-烯加成反应。HCHOHCHOHH2COH+H+RCHCH2RHCH2CH2COHRCHH2CH2COHOHOORH2OHCHOδ过程：H2CCHRCHCHOCH2OHH2CCOCH2ORorH+HCHOR+H2O第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化2不饱和烃α羟烷基化（Prine普林斯）用HCl作催化剂：CH2OHClCH2OH+HCHOHCl中间体HCCH2CHCH2OHCH2OHOO+HCHOH2OHCOOHHCHO第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化2不饱和烃α羟烷基化（Prine普林斯）CHCH2+2HCHOH2SO493℃,7hOOOONa/BuOH/tol(89%)CH2CH2CH2OHH2/CuCr2O4/EtOH200~208℃,加压(85%)(86%)ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=7～8△第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化3芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）：芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮的反应称为安息香缩合反应ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCCHONCOHArArCCHOCNHOHArArCCOHOHHArArCCOOHHAr+CN-H2OOH-H2O-CN-H+亲核加成COArH机理（关键：如何来制造一个碳负离子）COHCNR中间体NH3CH3CCCHOOHNaCN/EtOH/H2OpH=7～8△NH3CH3CArCHO+CHO第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化3芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）：当R为吸电子基团时有利于反应；但不能生成对称的α-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的α-羟基酮，例如：第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化4有机金属化合物的-羟烷基化(1)Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应：醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应。第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化4有机金属化合物的-羟烷基化(1)Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应：机理COR1R2XCCOOR5R3R4+1)2)ZnH3OCCR1R2COOR5OHR3R4H2OCCR1R2COOR5R3(若R4=H)第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化4有机金属化合物的-羟烷基化(1)Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应：-卤代酸酯的活性顺序为：ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5XCCOOC2H5R1R2CHCOOC2H5XR1XCH2COOC2H5CH3CHO+BrCH2COOC2H5Zn/(CH3O)3B/THFr.t.CH3CHCH2COOC2H5OH(95%)CH2COOC2H5C6H5CHOHHN[Si(CH3)3]2+LiCH2COOC2H5-78℃THF++-78℃THFLiCH2COOC2H5LiN[Si(CH3)3]2C6H5CHOCH3COOC2H5CHCOOC4H9tC(C6H5)2OHCH3+(C6H5)2COCH3CHCOOC4H9tBrMg+(81%)(91%)第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化4有机金属化合物的-羟烷基化(1)Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应：除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属。•合成-羟基羧酸酯•合成-羟基羧酸•醛、酮增长碳链的方法之一第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应▲一、α-羟烷基化4有机金属化合物的-羟烷基化(1)Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应-----应用：CHOCHCOOC2H5Br