医学免疫学5.补体系统

医学免疫学MedicalImmunology微生物学与免疫学教研室授课教师王香江第一节补体概述第二节补体激活途径第三节补体激活的调节第四节补体的生物学意义第五节补体与疾病的关系第五章补体系统（complement)定义存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质．包括３０余种成分，故被称为补体系统（complement，C）。第一节补体概述补体的发现：十九世纪末,在发现体液免疫后不久,Bordet即证明,新鲜血清中存在一种不耐热的成分,可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件,故被称为补体(complement,C)。（一）补体系统的组成：1.补体固有成份：2.补体受体(CR)：3.补体调节蛋白：C1～C9,B、D、P因子，MBL，MASPCR1、CR2、CR3、CR4、CR5及C3aR、C4aR，C5aR等C1INH、C4BP、H、I、S蛋白和血清羧肽酶,MCP,DAF,HRP补体的命名：1.参与补体经典激活途径的固有成分，按发现的先后命名：C1（qrs）、C2…C92.补体系统的其他成分以英文大写字母表示：如B、D因子、H因子、MBL等。3.调节成分以功能命名：C1抑制物；C4结合蛋白。4.活化裂解片段加小写字母：如C3a、C3b等。5.具有酶活性的成分加横线；如C3bBb。6.灭活的补体片段，在其符号前加i：如iC3b。（二）补体的理化性质补体均为糖蛋白，多数为β球蛋白。在生理情况下，多以酶前体形式存在。多数补体对热不稳定，56℃，30min灭活；在室温下很快失活，在0～10℃中活性仅能保持3～4天，因此补体应保存在-20℃以下。（三）补体的代谢1.补体的来源：约90%血浆补体成分由肝脏合成，仅少数成分在肝脏以外的其他部位合成，在组织损伤急性期以及炎症状态下，补体产生增多，血清补体水平升高。2.补体生物合成调节特点：(1)补体的基因表达存在组织特异性，不同的细胞各自调节其补体的生物合成。（2）补体生物合成可受多种因素调节，其中包括局部组织特异的因子，也包括多种全身激素。3.补体的分解代谢：代谢率极快第二节补体激活途径激活过程依据起始顺序的不同，可分为三条途径：由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径，称为经典途径(classicalpathway)；由MBL结合至细菌启动激活的途径，称为MBL途径（mannan-bindinglectinpathway）；病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径，称为旁路途径（alternativepathway)。共同的末端通路（terminalpathway），即膜攻击复合物（membraneattackcomplex,MAC）的形成及其溶解细胞效应。在发挥抗感染作用过程中，最先发挥作用的是旁路途径和MBL途径，最后才是经典途径。(一)经典途径：1.激活物：抗原-抗体复合物（immunecomplex,IC）2.参与成分：C1-C93.激活条件：*IgG1、G2、G3、IgM才能活化C1；*IgG分子需两个或两个以上,IgM单体分子（五聚体）；*游离的或可溶性抗体不能激活补体。4.活化过程：1)识别阶段：C1（C1q）(图)与抗原抗体复合物中Ig的补体结合位点相结合至C1酯酶形成。2)活化阶段：C1酯酶作用于后续成分,至形成C3转化酶（C4b2b）和C5转化酶（C4b2b3b）。3)膜攻击阶段：附着于胞膜的C5b678复合物与12-15个C9分子联结成C5b-9，即形成攻膜复合体（membraneattackcomplex,MAC）。(一)经典途径：MAC的效应机制：MAC在胞膜上打孔（内径11nm）胞内渗透压下降细胞溶解补体活化的经典途径IgM/IgG-Ag复合物C1q:r:sC4C4b+C2C4aC2aC4b2bC3C3bC3aCa2+Mg2+Ca2+（C3转化酶）C4b2b3b（C5转化酶）识别活化C5C5b-C6,7,8,9C5a细胞溶解攻击识别阶段活化阶段（C3转化酶）活化阶段（C5转化酶）1.激活物：LPS、酵母多糖、凝聚的IgA和IgG4。5.在感染早期为机体提供有效的防御机制。3.产生C3转化酶和C5转化酶4.C1,C4和C2不参与，B因子、D因子、P因子参与6.旁路途径的（激活与调节）特点：*旁路途径可以识别自己和非己；*旁路途径是补体系统重要的放大机制。(二)旁路途径：2.含有一个C3活化的正反馈调节环路。7.激活过程：旁路途径C5bC3C3bC3C3bB因子D因子C3bBb（C3转化酶）C3bBb3b（C5转化酶）C5C6C7C8C9C5b~9MACLPS，多糖，凝聚Ig等活化C3a细胞溶解1.病原微生物感染早期，TNF-α，IL-1，IL-6，导致机体发生急性期反应，所分泌的急性期蛋白—甘露聚糖结合凝集素（MBL）、C反应蛋白为激活物。2.MBL先与细菌的甘露糖残基结合，后与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MBL-associatedserineprotease,MASP-1、MASP-2）。MASP具有与活化的C1q同样的生物学活性，即裂解C4和C2，形成C3转化酶，后继反应与经典途径相同。3.C反应蛋白结合C1q后使之活化，再依次激活补体其他成分。(三)MBL激活途径：无C1的参与（四）、补体激活的共同终末过程C5转化酶C5bC5b6C5b~7C5b~8C5b6789导致细胞崩解C5C5aC6C7C8C9攻膜阶段攻膜复合体（C5b6789）C9多聚体C5bC8C6C7(五)三条途径的特点激活物参与成分C3、C5转化酶所需离子生物学作用主要区别经典途径替代途径MBL途径激活物抗原抗体（IgG1、IgG2、IgG3、IgM）复合物细菌脂多糖酵母多糖凝聚的IgAIgG4等病原体表面的甘露糖、岩藻糖残基参与的补体成分C1-C9C3、C5-C9、B、D、P因子MBL、MASP-1.2、C2-C9激活顺序C1、C4、C2、C3、C5-C9C3、C5-C9MBL、MASP-1.2、C4、C2、C3、C5-C9所需离子Ca2＋、Mg2＋Mg2＋Ca2＋、Mg2＋C3转化酶C4b2aC3bBbPC4b2aC5转化酶C4b2a3bC3bnBbPC4b2a3b生物学意义参与特异性体液免疫的效应阶段参与非特异性免疫参与非特异性免疫第三节补体激活的调节补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。补体活化途径的调节主要包括：（一）控制补体活化的启动；（二）补体活性片段发生自发性衰变；（三）血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应中酶活性和MAC组装等关键步骤发挥调节作用。第三节补体系统的调节（一）调控经典途径C3转化酶和C5转化酶1.C1抑制物（C1inhibitor,C1INH)2.补体受体1（CR1）----(CD35)3.C4结合蛋白（C4bindingprotein,C4bp）4.衰变加速因子（decayacceleratingfactor,DAF）----(CD55)5.膜辅助蛋白（membranecofactorprotein,MCP）----(CD46)6.I因子（二）调控旁路途径C3转化酶和C5转化酶（三）针对MAC的调节1.CD592.C8结合蛋白（C8bp）3.S蛋白（SP）4.群集素第四节补体的生物学意义（一）补体的生物功能2.调理作用C3b、C4b与颗粒性抗原结合，可促进吞噬细胞的吞噬作用。最终使机体的抗感染能力增强。1.溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用通过在靶细胞表面形成MAC，导致靶细胞溶解。补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。由于补体的溶细胞效应具有重要生理意义，因而，当某些病人出现先天性或后天性的补体缺陷时，出现的最重要表现是容易遭受病原微生物的侵袭而出现反复性感染。C3b/CR1促进吞噬细胞的吞噬（调理）作用第四节补体的生物学作用（一）补体的生物功能3.炎症介质作用C3a，C4a，C5a，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用；C3a和C5a对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。C2a具有激肽样作用：使小血管扩张、通透性增强、引起炎症性充血和水肿作用，C5a的炎症介质作用第四节补体的生物学作用（一）补体的生物功能4.免疫黏附细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表面具有相应补体受体（CRI）的RBC和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。C3b/CR1介导的免疫粘附作用第四节补体的生物学作用（二）补体的病理生理学意义1.机体抗感染防御的主要机制在抗感染防御机制中，补体是固有免疫和适应性免疫间的桥梁。病原微生物侵入机体后，在特异性抗体前数天内，机体有赖于固有免疫机制发挥抗感染效应。补体旁路途径和MBL途径通过识别微生物表面或其糖链组分而触发级联反应，所产生的裂解片段和复合物通过调理吞噬、炎症反应和溶解细菌而发挥抗感染作用。在特异性抗体产生之后，可通过经典途径触发C3活化，与旁路途径中C3正反馈环路协同作用，形成更为有效的抗感染防御机制。2.参与适应性免疫应答3.补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用第五节补体与疾病的关系（一）遗传性补体缺损相关的疾病在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的病人，除了C2缺陷和C1INH缺陷相对较常见外，其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病，这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的重要意义。下表列举了一些补体缺陷的临床表现。补体缺陷的临床表现临床表现主要相关的缺陷补体成分次要相关的缺陷补体成分遗传性血管神经性水肿C1INH严重顽固性皮肤损害C1q反复发作性细菌感染C3，I因子C1r，C1q免疫复合物性血管炎（包括肾炎）C1q，C1r，C4，C2C3，C5反复发作性革兰氏阳性球菌感染C5，C6，C7，C8系统性红斑狼疮CR1第五节补体与疾病的关系（二）补体与感染性疾病某些情况下，病原微生物可借助补体受体入侵细胞，机制有：（1）微生物表面与C3b、iC3b、C4b等补体片段结合，通过CR1、CR2进入细胞，使感染播散；（2）某些微生物可以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞（如EB病毒通过CR2感染B细胞，麻疹病毒通过MCP感染机体细胞，柯萨其病毒、埃可病毒和肠道病毒可通过DAF感染细胞等。）在临床上，可考虑应用补体受体的阻断剂治疗某系某些病毒感染。（3）微生物感染细胞后，可产生类似MCP、CD59、DAF样的调节蛋白，有效抑制补体的活化及溶解效应。第五节补体与疾病的关系（三）补体与炎症性疾病补体在活化过程中产生的片段具有一些新的生物学活性，其中C5a，C3a，C4a具有过敏毒素效应，C5a具有趋化活性，这些片段在促进炎症反应中起重要作用，因而在一些炎症相关的疾病中，补体起重要的病理作用，包括自身免疫病、心血管疾病、感染过程中的炎症性组织损伤、超急性移植排斥等。在这些情况下，通过抑制补体有可能受到治疗疾病的效果第五节补体与疾病的关系（四）补体与异种器官移植目前研究结果表明，超急性移植排斥的主要原因是补体系统的全身性激活，导致对机体自身的广泛性组织损伤，产生致命的后果。目前在临床前研究的解决方案是：（1）利用补体抑制剂如可溶性CR1进行药物治疗；（2）考虑应用转基因技术解决这一问题。目前已开展了CR1、DAF、CD59、MCP等膜表面补体调节蛋白转基因猪的实验研究，将这些人类基因在胚胎期转入猪胚胎细胞后，使其发育成含有人类基因的转基因猪，将其器官移植至灵长类动物后，由于补体调节蛋白对补体