慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及

2020/1/241肝脏，承载着生命之重。它每分种要默默完成5000多种重要功能，以保持身体的正常运转。但是，这个重要器官，却常常被匆视。也许是因为对它的损害，往往在不知不觉中发生，也许是因为它的病程，常常是渐进而漫长……本次讲座仅介绍慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状与展望。近年来研究该病的结果使人们对该病认识的观念发生了改变，治疗有了新的手段、或带来了新的希望，以期让大家及时了解诊治新进展，为大家的治疗实践提供参考。2020/1/242慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及展望2020/1/243内容摘要近年来慢性乙型肝炎（CHB）的治疗发生了许多变化，包括病原治疗（抗病毒）、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。目前获准用于治疗CHB的药物包括：干扰素α-2b、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素α-2a/α-2b和替比夫定。具有抗HBV效能、目前正在进行临床试验或已在国外获得批准用于治疗CHB的药物包括：替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦＋恩曲他滨的复合制剂（Truvada）。2020/1/244目录1、乙肝病毒复制的影响2、抗病毒治疗时机与适应症的选择3、抗病毒治疗方案的选择4、抗病毒治疗疗程的选择5、核营类药物的耐药问题6、核苷类药物的安全性问题7、结语附：乙型肝炎病毒的实验诊断与临床分析2020/1/245乙肝病毒复制的影响一、乙肝病毒的持续复制是影响慢性乙型肝炎预后的关键因素。慢性乙肝是一种进展性疾病，病毒复制是慢性乙肝疾病进展的主要病因。研究显示，HBVDNA水平越高，发生肝硬化和原发性肝癌机率越高，HBVDNA水平越低，肝纤维化评分越好，发生肝硬化和原发性肝癌机率越低。提示HBVDNA水平预测乙肝病人预后的最重要的风险因子。一项包含11893例台湾男性的调查研究（平均随访8.5年）显示，HBeAg和HBsAg均阳性的患者，其HCC（肝细胞癌）的累积发生率显著高于单纯HBsAg阳性或两者均阴性的人群（图1）。2020/1/246图1状况与肝细胞癌的关系2020/1/247一项台湾队列研究对3851例HBsAg阳性者进行了长达13年的随访，结果显示，HBVDNA水平≥105者，肝细胞癌累积发生率就越高。提示HBVDNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素（图2）。2020/1/248因此，目前AALSD、EASL、APARSL以及我国的乙肝治疗指南都把最大限度地长期抑制HBVDNA复制或清除HBV作为慢乙肝抗病毒治疗的目标，从而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。二、抗病毒治疗的时机就目前抗病毒药物的疗效而言，把最大限度地长期抑制HBVDNA复制作为首要目标，大约70—90％接受治疗的慢乙肝患者可以达到此目标，把HBeAg的阴转或血清学转换作为第二目标，约20％—40％左右的接受治疗的患者可能达到，把HBsAg的阴转2020/1/249或血清学转换或彻底消除HBV作为终极目标，其可能达到的机率大约10％左右。为了尽可能达到慢乙肝抗病毒治疗的较好疗效，如何优化抗病毒策略是临床医师必须认真研究的问题。优化策略主要包括：治疗时机与适应症的选择、治疗方案的选择、如何监测应答和耐药、以及疗程的确定。2020/1/2410抗病毒治疗时机与适应症的选择理论上所有慢性HBV感染者都应接受抗病毒治疗。但实际上，目前临床上使用的抗病毒药物对于HBV携带者（即肝功能始终正常的慢性HBV感染者）的疗效均不佳，且存在价格昂贵、变异和耐药以及长期安全性未明等风险，因而一般都把这些处于免疫耐受期的慢性HBV感染者排除在治疗适应症之外。此外，研究发现40岁前实现HBeAg血清学转换的患者肝硬化的发生率显著降低（图3）。2020/1/2411图3HBeAg血清学转换的年龄与肝硬化发生的关系2020/1/2412由此，抗病毒治疗的适应症和时机的选择就变得十分重要了。当然，随着科技的进步，将来可能研发出新的、疗效更为强大、适用于所有慢性HBV感染者的药物，因而所有的HBV携带者都是潜在的治疗对象。根据国内外乙肝治疗指南的条件，以下可以作为抗病毒治疗的适应症：◆血清HBVDNA高◆ALT异常◆老年、活动性炎症或活体组织学检查中发现高度纤维化、肝硬化的临床证据◆ALT或HBVDNA处于临界值：监测，如果持续存在，考虑肝活检处于免疫耐受期的慢性HBV感染者，特别是年轻者，一般不推荐进行抗病毒治疗。可先对其进行监测，待出现治疗指征后再开始治疗。必要时可进行2020/1/2413肝组织活检，如果存在活动性炎症或纤维化，则应进行治疗。对于有乙肝家族史的免疫耐受期慢性HBV感染者，特别是家族中多发肝硬化或肝癌者，预计其在将来10—2O年间发生肝硬化或肝细胞癌的风险极高，应考虑给予治疗。2020/1/2414抗病毒治疗方案的选择慢乙肝的抗病毒治疗是一个长期的过程。因此从长期治疗的需要考虑，平衡长期利益（抗病毒效能和应答持久性）与风险（副作用和耐药性），以及经济承受力和患者依从性是非常重要的。目前获批用于慢乙肝抗病毒治疗的二大类药物各有优缺点（表1)，应根据患者的具体病情来选择，实施个体化治疗方案。表1二类抗乙肝病毒药物的比较2020/1/24152020/1/2416一般而言，在抑制HBVDNA方面，干扰素的疗效不如核苷类似物，但干扰素联合应用拉米夫定能增进病毒抑制。在HbeAg血清学转换方面，聚乙二醇化干扰素的应答率最高，且停药后可进一步升高，但联合拉米夫定并不增加血清转换率。如果选择基线高ALT（基线ALT≥5～10xULN以内）和低HBVDNA（≤10㏒10）的亚洲病人，PEG-IFN-alfa-2a治疗后HbeAg血清学转换率可达36一52%，且其中有10％左右的患者可实现HbsAg的阴转或血清学转换。这是目前其他抗病毒药物都达不到的。因此，如果初治患者年龄较轻（40岁以内）、基线ALT≥5～10xULN以内）、HBVDNA≤10㏒10、无其他慢性疾病、且对干扰素耐受良好，应首选干扰素治疗。如果经济条件能够承受，应首选聚乙二2020/1/2417醇化干扰素。当患者存在干扰素治疗无效、不能耐受干扰素、具有干扰素使用禁忌症、年龄偏大、肝功能失代偿等情况时，就要选择核苷类药物治疗。由于核苷类似物服药期通常超过1年，虽然长疗程治疗可在一定程度上增加HbeAg血清转换率，例如：阿德福韦酯治疗5年后，其HbeAg血清转换率可达48％，如果选择合适的患者（基线ALT≥2xULN的HbeAg阳性患者），替比夫定治疗104周时HbeAg血清转换率可达36%，但随着治疗时间延长，这些药物引起的变异和耐药问题是影响其长期应用的主要因素。虽然恩替卡韦的耐药率最低（5年的数据显示其耐药率仅1.2%)，但长疗程治疗并未明显增加其HbeAg血清转换率。2020/1/2418因此，对于初治患者，最好选择强效、低耐药、安全性好的药物。为了降低耐药风险，应注意核苷类药物早期应答的状况，即：阿德福韦酯治疗6—12个月、拉米夫定／替比夫定／恩替卡韦治疗3—6个月的应答状况。如早期应答不理想，应及时调整治疗方案，加用第二种药物或换用其他抗病毒药物，以提高疗效，避免或降低耐药风险。2020/1/2419抗病毒治疗疗程的选择开始抗病毒治疗以后，临床医生就面临着疗程选择的问题，即何时停止治疗。这必须根据选择的药物和患者的具体情况而定。1．干扰素干扰素的免疫调节效果在治疗停止后仍持续存在，即所谓后效应。但干扰素需要注射给药，副作用较多，且费用较高。◆对于干扰素耐受性及应答均较好的HBeAg阳性患者：常规干扰素的疗程一般主张为18～24个月，聚乙二醇化干扰素alfa-2a的疗程一般为12～18个月，也有主张更长疗程者。2020/1/2420◆对于干扰素耐受性及应答均较好的HBeAg阴性患者：常规干扰素的疗程一般主张使用至少24个月，聚乙二醇化干扰素alfa-2a的疗程为18个月以上，是否更长的疗程疗效更好，目前尚无定论。◆对于干扰素耐受性良好，且发生HBeAg阴转或血清学转换的患者，宜继续巩固治疗6个月以上。2．核苷类药物核苷类药物的病毒抑制效应多数在治疗停止后消失，仅在少数患者可维持应答。因此，核苷类药物的治疗终点很难制定，一般应根据患者的具体情况而有所不同。一般而言，病毒学应答越早，即在治疗开始后12～24周内出现HBVDNA阴转和／或HBeAg血清学转换者，其远期疗效也较好，停药后病情反弹率较低。2020/1/2421◆HBeAg阳性患者：当患者出现HBeAg血清转换后继续给予核苷类药物巩固治疗≥12个月以上，70％～90％的患者可达到持久的病毒抑制，如果患者只出现HBVDNA阴转而无HBeAg消失，则90％的患者将出现病毒复发和肝炎病情反弹的风险。因此，目前HBeAg阳性患者的治疗终点推荐为HBeAg血清学转换。但即使如此，仍有部分患者可发生HBVDNA再复制或病情反弹。因此，HBeAg血清学转换是否是核苷类似物治疗的理想终点，目前仍无定论。要不发生变异和耐药就应终生使用。◆HBeAg阴性患者：不同乙肝治疗指南都认为HBeAg阴性患者核苷类药物的治疗时间比HBeAg阳性患者应更长，目前对HBeAg阴性患者的治疗终点推荐为HBeAg消失。但HBeAg阴性患者接受核2020/1/2422苷（酸）类似物治疗5年，达到HBsAg消失的可能性约为5％。因此，HBeAg阴性患者只要不发生HBsAg阴转或血清学转换，就应继续治疗。当然，应答不好或发生变异耐药者另当别论。◆已发生肝硬化患者：治疗终点尚不清楚。对于失代偿性肝硬化者，一般推荐终生治疗。2020/1/2423核苷类药物的耐药问题耐药问题是影响核苷类药物抗病毒疗效的主要因素。与耐药有关的主要因素包括：病毒因素、宿主因素和治疗因素。病毒因素包括：HBV的高复制率、HBV复制过程中逆转录酶缺乏校正功能、以及现有的抗病毒药物都对HBVcccDNA没有作用，这三个因素决定了HBV耐药是必然。宿主因素包括：年龄、依从性等。治疗因素包括：治疗时机和适应症的选择、药物的选择及治疗方法等。由于核苷类药物的作用机制是抑制乙肝病毒复制，因而停药后都有不同程度的病情反弹，故目前倾向于延长治疗时间。但随着治疗时间的延长，这类药物都会引起出现不同程度的病毒变异和耐药。根据目前的临床2020/1/2424研究资料，在核苷类似物的初治患者中，拉米夫定的耐药率最高，治疗l年后为15％～30％,5年后可高达70%；替比夫定耐药率次之，l年后为4%,2年后为9％～22％；阿德福韦酯耐药率较低，但治疗5年后仍可达30％；恩替卡韦的耐药率最低，5年后大约1.2％。而拉米夫定耐药的患者，再接受恩替卡韦治疗，其耐药率可大大提高，恩替卡韦治疗2、3、4年后的耐药率分别为11％、27％和39％。这是因为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都有M204V/I和L180M变异位点，存在交叉耐药的情况（表2）。只有阿德福韦酯与它们没有交叉耐药位点。因此，当这三个药物中任何一个药物发生耐药的时候，均不或改用任何其他二个药物，只能选择阿德福韦酯、替诺福韦或者干扰素。2020/1/2425表2．目前临床使用的核苷类药物的耐药位点2020/1/2426核苷类药物的安全性问题核苷类似物安全性较好，副作用较为罕见。临床研究显示，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定的不良事件发生率与安慰剂相似。虽然在治疗HIV患者的文献报道表明拉米夫定可安全用于妊娠早期（前3个月）的妇女，但目前一般不推荐核苷类药物用于妊娠妇女，因为妊娠妇女是否可接受核苷类似物治疗仍需进一步研究。阿德福韦酯在剂量为10mg时，肾毒性的发生率罕见，5年的持续治疗中肾毒性发生率仅为3％。但在失代偿的肝硬化或肝移植患者，肾毒性的发生率增加，可能与合并使用了其他具有肾毒性的药物或发生肝肾综合征有关。2020/1/2427替比夫定偶有肌病或周围神经炎的病例报告，特别是与干