10肾素-血管紧张素系统抑制药

肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制药肾素－血管紧张素系统（RAS）是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用RAS不仅存在于体液系统，而且在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有RASRAS系统血管紧张素原肾素血管紧张素I血管紧张素Ⅱ糜酶旁路AT1受体AT2受体1.收缩血管，释放醛固酮升高血压2.促进细胞增殖肥大，心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体作用血管紧张素原肾素ATⅡ心血管结构改变肾功能改变外周阻力改变1.直接收缩血管2.易化外周交感功能-增加NE释放-抑制NE再摄取-增加血管反应性3.中枢交感兴奋4.促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺1.直接增加远曲小管Na+重吸收2.增加醛固酮分泌3.肾血流动力学改变-肾血管收缩-肾交感递质增加-肾交感张力增加1.局部效应-增加原癌基因表达-增加生长因子产生-增加细胞外基质合成2.血流动力学效应-增加心脏后负荷-增加血管壁张力快速升压反应慢速升压反应心血管肥厚与重构AT1ATⅠACEIiIAT1受体阻断药血管紧张素I转化酶抑制剂化学结构与分类：①含有巯基（-SH）：卡托普利②含有羧基（-COOH）：依拉普利、雷米普利③含有磷酸基（POO-）：福辛普利活性药与前药血管紧张素I转化酶抑制剂卡托普利（captopril）（开搏通/施贵宝）依那普利（enalapril）赖诺普利（lisinopril）苯那普利（benazepril）(诺华)福辛普利（fosinopril）（蒙诺/施贵宝）喹那普利（quinapril）雷米普利（ramipril）培哚普利（perindopril）西拉普利（cilazapril基本药理作用阻止AngII的生成及其作用保存缓激肽的活性保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用抗心肌缺血与心肌保护作用对胰岛素敏感性的影响其他作用：减少醛固酮的分泌、清除超氧自由基阻止AngII的生成及其作用减少循环中血管紧张素Ⅱ的生成–改善血流动力学，降低左室舒张末期的压力和容量，改善心肌能量代谢，减轻心脏负担减少心脏、血管局部产生的血管紧张素Ⅱ–防止心肌细胞增殖，阻止并逆转心肌和血管壁肥厚ATⅡ心血管结构改变肾功能改变外周阻力改变1.直接收缩血管2.易化外周交感功能-增加NE释放-抑制NE再摄取-增加血管反应性3.中枢交感兴奋4.促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺1.直接增加远曲小管Na+重吸收2.增加醛固酮分泌3.肾血流动力学改变-肾血管收缩-肾交感递质增加-肾交感张力增加1.局部效应-增加原癌基因表达-增加生长因子产生-增加细胞外基质合成2.血流动力学效应-增加心脏后负荷-增加血管壁张力快速升压反应慢速升压反应心血管肥厚与重构AT1ATⅠACEIiIAT1受体阻断药ACEI对RAS和激肽系统的影响激肽释放酶肾素激肽原缓激肽血管紧张素Ⅰ血管紧张素原激肽酶ACEⅡ失活肽血管紧张素Ⅱ缓激肽积聚缩血管、升高血压PGI2、PCE2、EDHF、NO血管紧张素Ⅱ生成减少ACEI血管舒张血压下降chymases临床应用治疗高血压，对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人为首选药治疗充血性心力衰竭与心肌梗死治疗糖尿病性肾病和其他肾病不良反应不良反应轻微，病人一般耐受良好首剂低血压咳嗽高血钾低血糖肾功能损伤妊娠与哺乳血管神经性水肿味觉障碍、皮疹、粒细胞减少卡托普利体内过程吸收：口服易吸收，生物利用度为70%。口服15min显效，维持4－6小时分布：血浆蛋白结合率30%代谢：巯基在体内氧化成二硫化合物排泄：尿液药理作用降压作用①显效快、作用强、疗效高、维时久②降压时不伴有反射性心率加快③有保护心脏的作用④增加肾血流量改善心功能保存缓激肽的活性临床应用治疗原发性及肾性高血压治疗急、慢性心功能不全心肌梗死糖尿病性肾病：是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI。不良反应低血压：老年中度高血压或心衰患者首次应用血钾升高：合用留钾利尿药可引起干咳和血管神经性水肿，与ACE抑制有关影响胎儿生长发育皮疹、味觉嗅觉缺损肾功能受损血管紧张素Ⅱ受体（AT1)拮抗药氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦基本药理作用与应用①AT1受体被阻滞后，AngII收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压降低②阻滞AngII的促心肌细胞增殖肥大作用，能防止心血管的重构③增加血浆中的AngII水平，通过激活AT2受体，产生舒张血管、降低血压，抑制心血管重构的作用AT1拮抗药与ACEI比较及合用问题AT1拮抗药ACEI阻滞AngII的作用完全不完全对缓激肽系统的影响无有有咳嗽无胰岛素增敏无有在高血压与心力衰竭治疗时疗效相似，两者合用对减轻心脏重构、降低血压、降低血浆醛固酮水平有良好的相加作用氯沙坦对AT1受体有选择性阻断作用对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用促进尿酸排泄抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚不良反应少思考题ACEI的基本药理作用？ACEI主要的临床应用？ACEI主要的不良反应？AT1受体拮抗剂的基本药理作用？试比较AT1受体拮抗剂与ACEI的优缺点。两者能否合用？