前列腺癌NCCN解读

《NCCN前列腺癌临床实践指南》解读作者：北京大学第一医院泌尿外科北京大学泌尿外科研究所张骞周利群来源：中国医学论坛报日期：2010-05-132010版《NCCN前列腺癌临床实践指南》（以下简称《指南》）的内容与2009版相比有一定修改，在前列腺癌的诊断、治疗和预后等方面都有新的推荐意见。本文将按照原文的结构就修订内容进行叙述总结，希望能对临床医师有所帮助。诊断、分级和复发危险分层（PROS-1）在2009版《指南》中，对于影像学检查提示可能存在淋巴结转移的前列腺癌患者，可采用细针抽吸细胞学检查（FNA）得到淋巴结组织，以求证是否存在肿瘤转移，而2010版《指南》则推荐以活组织切片检查替代FNA，从而提高诊断的敏感性，避免细针抽吸时取不到肿瘤细胞的情况。新版《指南》扩充了一项前列腺癌的复发危险等级，即极低危前列腺癌（见表）。极低危是从2009版低危前列腺癌中划分出来的，这使得复发危险等级的划分更加细化。初始治疗及辅助治疗极低危和低危前列腺癌的初始治疗（PROS-2）在2010版《指南》中，极低危前列腺癌患者的预期寿命一般＜20年。对此类患者，初始治疗推荐仅定期积极监测（2B类），目的是早期发现病变的进展。积极监测包括每半年1次血清PSA检测及每年1次直肠指检（DRE）。对于预期寿命≥10年的低危前列腺癌患者的初始治疗，2010版《指南》主要有两项修订。一项是对定期积极监测方法的调整。对于接受定期积极监测的患者，检测方法在原有血清PSA和DRE的基础上增加了每年1次的前列腺活组织切片检查，这可早期发现前2种检查方法无法发现的病变，从而改善患者预后。另一项是对行“根治性前列腺癌切除术”时行盆腔淋巴结清扫的指征进行了调整。行“根治性前列腺癌切除术”时，盆腔淋巴结的清扫取决于淋巴结转移的预测可能性。依据这个标准，2010版《指南》推荐行盆腔淋巴结清扫的门槛有所降低，由原来预测可能性的7%降至2%。另外，《指南》还增加了“异常病理特点”这一概念，其定义从根治性前列腺癌切除术后的单纯切缘阳性扩展到精囊受累、腺体外蔓延或腺体外组织可检测到PSA等，对此类患者的治疗，可选择放疗或继续观察。中危前列腺癌的初始治疗（PROS-3）对于接受放疗的中危前列腺癌患者，2009版《指南》明确了可采用的各种高精度放射治疗方法，包括三维适形放射治疗（3D-CRT）或逆向调强放射治疗（IMRT）联合应用影像引导放射治疗（IGRT），但并未强调IGRT应用的时间。2010版《指南》重点强调了IGRT需配合3D-CRT或IMRT每天应用，无论患者预期寿命的长短，都须照此方案执行。局部晚期极高危前列腺癌的初始治疗和辅助治疗（PROS-4）对于接受放疗+雄激素剥夺疗法（ADT）的局部晚期极高危前列腺癌患者，2010版《指南》推荐ADT的治疗时间由相对较短的4~6个月延长至2~3年，虽然时间有所延长，但仍按照原方案与放疗联合应用。补救检查方法（PROS-7）对于放疗后PSA水平继续上升或DRE阳性的患者，除了2009版《指南》提到的进行活组织穿刺、腹部CT等检查外，2010版《指南》又新增了直肠内磁共振成像（MRI）及PSA倍增时间（PSADT）的检查指标，这些方法的增加有助于对病变的监测，相互弥补不足之处。对于此类患者，如活组织穿刺结果为阴性且无转移，新版《指南》取消了低温手术治疗和近距离放射治疗；如检查结果示有转移，新版《指南》取消了单纯观察和ADT两种方式；如考虑患者为局部复发，新版《指南》推荐采用有创性检查方法，如活组织病理切片、直肠内MRI等进行检查。系统治疗及系统补救治疗系统治疗（PROS-8）2010版《指南》去除了弥漫性病变的称呼，扩大了系统治疗的适应范围。适应范围包括两项修订。一项是用“雄激素剥夺疗法不敏感”（ADTnaive）替代了前列腺癌转移并PSA水平升高的情况；另一项是用去势复发（castration-recurrent）前列腺癌替代了低PSA水平并内脏或骨转移及迅速增大的软组织团块。系统补救治疗（PROS-9）新版《指南》增加了系统补救治疗在去势复发的前列腺癌中的应用。对于去势复发且转移阴性的患者，给予临床试验（推荐）、观察、停止抗雄激素药物（如果正在使用）或间接雄激素剥夺治疗（如使用抗雄激素药物、雌激素、雄激素合成酶抑制剂）等处理。如处理后患者有PSA水平升高或出现转移，则按照转移阳性患者的方法进行处理。对于去势复发且转移阳性的患者，给予每3周1次多西他赛+类固醇类药物（1类）、其他多西他赛方案、间接雄激素剥夺治疗、米托蒽醌+类固醇类药物（1类，为改善生活质量而非延长生存）、姑息放疗或核酸类似物等治疗。对于骨转移者，可给予二磷酸盐治疗。如果上述处理均无效，则可行临床试验、补救化疗或最佳支持治疗等处理。监测及治疗原则定期监测原则（PROS-B）指南委员会由于仍担心前列腺癌的过度诊断和治疗问题，推荐患者及其医师依据患者自身的危险因素进行个体化监测。这些危险因素往往要靠多科室医师的配合，如放射肿瘤医生、临床肿瘤医生等共同评估，根据评估结果为患者选择必要的检查和治疗。对年轻患者给予定期跟踪监测比老年患者更重要，因为年轻患者的预后相对较差，这可能与年轻患者本身的血清雄激素水平较高有关。2010版《指南》将肿瘤进展标志中的“PSA速率＞0.75”这一项指标去除，保留了PSA倍增时间低于3年的标准。放疗原则（PROS-C）进行体外放射治疗时，如果剂量大于78Gy，应采用IGRT。进行非脊柱转移的姑息放疗时，往往使用单剂量800cGy代替分10次进行的3000cGy；进行广泛性骨转移的姑息放疗时，通常采用锶89或钐153进行放射治疗。手术原则（PROS-D）目前，较常采用的手术方式是根治性前列腺癌切除术＋广泛盆腔淋巴结清扫，而局灶盆腔淋巴结清扫已基本被淘汰。因为与局灶盆腔淋巴结清扫相比，广泛盆腔淋巴结清扫更容易发现转移病灶，且可提供更为全面的分期证据，以指导治疗方法的选择。化疗原则（PROS-F）仅PSA水平上升而无肿瘤进展的其他证据，尤其是PSA水平短期内的上升，并不是患者停止接受化疗的指征；在多西他赛治疗失效后，尚无资料能证明其他化疗方法的有效性。2011年第1版《美国国立综合癌症网络（NCCN）前列腺癌临床实践指南》在2010年第3版的基础上作了许多更新和修改，本文将就更新和修改的内容作一简要解读。前列腺周围解剖示意图点击看大图前列腺癌临床评估和分期方法初次评估预期寿命不超过5年、无症状的前列腺癌·不进行任何分期和治疗处理，直到出现症状（高危患者例外）。初次评估预期寿命＞5年，或有症状的前列腺癌·对临床分期为T1且前列腺特异性抗原（PSA）＞20，T2且PSA＞10或Gleason评分≥8，T3，T4或有症状的患者，给予骨扫描检查。·对临床分期为T3，T4，或T1～2和列线图（nomogram）预测提示淋巴结转移可能性＞20%的患者，给予盆腔CT或磁共振成像（MRI）检查。·对所有其他前列腺癌不予以额外影像学检查。前列腺癌复发风险分类临床局限前列腺癌·非常低危：①T1c；②Gleason评分≤6；③PSA＜10ng/ml；④前列腺穿刺阳性针数少于3针，每针癌组织≤50%；⑤PSA密度（PSAD）＜0.15ng/ml/g。·低危：①T1～2a；②Gleason评分为2～6；③PSA＜10ng/ml。·中危：①T2b～2c；②Gleason评分为7；③PSA为10～20ng/ml。·高危：①T3a；②Gleason评分为8～10；③PSA＞20ng/ml。局部进展前列腺癌·非常高危：T3b～4转移前列腺癌·任何T，N1·任何T，任何N，M1ⅡA期前列腺癌ⅡB期前列腺癌Ⅲ期前列腺癌Ⅳ期前列腺癌前列腺癌的初始处理非常低危前列腺癌·预期寿命＜20年：积极监测（activesurveillance，2B类证据），包括每6个月至少复查PSA1次，每12个月至少直肠指检1次，每12个月重复前列腺穿刺。·预期寿命≥20年：参考低危前列腺癌治疗。·预期寿命＜10年：积极监测，包括每6个月至少复查PSA1次，每12个月至少直肠指检1次。低危前列腺癌·预期寿命＜10年：积极监测，包括每6个月至少复查PSA1次，每12个月至少直肠指检1次。·预期寿命＞10年：①积极监测，包括每6个月至少复查PSA1次，每12个月至少直肠指检1次，每12个月重复前列腺穿刺；②放射治疗（三维适形放疗/调强适形放疗结合每日影像引导放疗或近距离照射治疗）；③根治性前列腺切除，如果预测淋巴结转移可能性≥2%，行盆腔淋巴结切除。中危前列腺癌·预期寿命＜10年：①积极监测：每6个月至少复查PSA1次，每12个月至少直肠指检1次；②放射治疗：放疗±短期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（4～6个月）±近距离照射治疗。·预期寿命＞10年：①根治性前列腺切除：如果预测淋巴结转移可能性≥2%，行盆腔淋巴结切除；②放射治疗：放疗±短期新辅助内分泌治疗＋联合内分泌治疗/辅助内分泌治疗（4～6个月）±近距离照射治疗。局限高危前列腺癌·放射治疗+长期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（2～3年）（1类证据）。·放射治疗+近距离照射治疗±短期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（4～6个月）。·根治性前列腺切除+盆腔淋巴结切除（选择性）。非常高危前列腺癌（T3b～4）·放射治疗+长期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（2～3年，1类证据）。·放射治疗+近距离照射治疗±短期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（4～6个月）。·根治性前列腺切除+盆腔淋巴结切除（选择性）。·去雄激素治疗：选择性患者。转移前列腺癌·任何T，N1：①去雄激素治疗；②放射治疗+长期新辅助/联合/辅助去雄激素治疗（2～3年，1类证据）。·任何T，任何N，M1：去雄激素治疗。治愈性治疗后复发的诊治根治性手术后复发的诊治根治性手术后PSA无法下降至不可检测或PSA连续2次以上升高，可选择骨扫描、CT/MRI、PSA倍增时间（PSADT）、前列腺穿刺进行评估。·评估后未发现转移的患者：接受放射治疗±新辅助/联合/辅助去雄激素治疗，或观察。·评估后发现转移者：接受去雄激素治疗±放射治疗，或观察。放射治疗后复发的诊治放射治疗后PSA升高或直肠指检阳性者的诊治参考以下措施。不适合局部治疗的患者：接受观察或去雄激素治疗。适合局部治疗的患者（原临床分期为T1～2、NX或N0，预期寿命＞10年，复发后PSA＜10ng/ml）：接受前列腺穿刺、骨扫描±腹部/盆腔CT/MRI±经直肠MRI±PSADT评估。·前列腺穿刺阳性且无转移者：①观察；②根治性前列腺切除；③冷冻外科治疗；④近距离照射治疗。·前列腺穿刺阴性且无转移者：①观察；②去雄激素治疗；③进入临床试验；④进一步检查以了解局部复发（包括重复穿刺，核磁波谱学检查和经直肠MRI）。·远处转移患者：参考转移前列腺癌的治疗。前列腺癌全身治疗（去雄激素治疗）前列腺癌去雄激素治疗包括：①手术去势；②促黄体激素释放激素激动剂（LHRHa）单用或加用抗雄药物7天，以防止血清睾酮一过性升高；③LHRHa+抗雄药物。去雄激素治疗复发后根据以下情况进行进一步处理。·对无转移前列腺癌可保持血清睾酮去势水平，可考虑以下处理。①参加临床试验；②观察；③抗雄药物撤退（如果采用抗体）；④二线激素治疗：加用抗雄药物，酮康唑，皮质类固醇激素和雌激素。·对转移前列腺癌保持血清睾酮去势水平，应用地诺单抗（denosumab）（1类证据）或唑来膦酸（1类证据）。根据有无症状和内脏转移分别处理如下。①有症状和内脏转移：参考化学治疗；②无症状和内脏转移的患者可接受自主细胞免疫治疗（Sipuleucel-T，1类证据），二线内分泌治疗或参加临床试验。前列腺癌的全身治疗（化学治疗等）对有症状和（或）内脏转移的患者，在保持血清睾酮去势水平和应用denosumab或唑来膦酸的基础上，给予化学治疗。一线治疗·多西他赛（1类证据）·米托蒽醌·姑息性放射治疗或放射性核素治疗转移性骨痛·参加临床试验二线治疗·卡巴他赛（1类证据）·补救性化学治疗·多西他赛再挑战（再次应用）·米托蒽醌