前列腺癌的内分泌治疗

前列腺癌的内分泌治疗一．概论前列腺癌的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一，被推荐为晚期前列腺癌的一线治疗方法。它适用于进展期前列腺癌，进展期前列腺癌占临床前列腺癌诊断的85~97%，内分泌治疗能明显延长病人肿瘤的无进展期，存活期及总生存期。病人有效地缓解肿瘤所致的症状。前列腺癌的病人是否接受了内分泌治疗，对病人的3年生存期有明显的影响。内分泌治疗适用于局部进展和转移性前列腺癌，即C期和D期，相当于TNM分期的T3、N0~3和M1期，还用于根治性手术和放疗前后的辅助治疗。南通男科二．内分泌治疗的机制前列腺癌的发病机制至今不完全明确，尤其是细胞因子，生长因子的作用更是不清楚。目前较明显的学说表明：86~98％的前列腺癌是一个激素依赖性的肿瘤，主要与雄性激素－睾酮的刺激有关。95%的睾酮由睾丸Leydig细胞产生，下丘脑产生黄体生成激素（LHRH）作用于垂体前叶而分泌黄体生成素（LH），在LH的刺激下睾丸Leydig细胞产生睾酮。前列腺内分泌环境依赖于下丘脑-垂体-睾丸轴。5%的睾酮由肾上腺皮质的束状带和网状带在垂体产生的促肾上腺皮质激素（ACTH）的刺激下产生。65岁以上男性，60%的雄性激素来源于睾丸，40%来源于肾上腺。三．雄激素的阻断途径手术去势。药物去势。在靶细胞水平阻断雄激素。5α-还原酶抑制。抗肾上腺分泌药物。雄激素全阻断（MAB）。四．内分泌治疗预期结果完全缓解：肿瘤消失，所有相关肿瘤标记均正常。部分缓解：原有肿瘤减少50%，无转移灶，淋巴结不可触及或影像学只是偶然发现。治疗前、后PSA的最低水平，以及达到最低水平的时间是评估内分泌治疗是否有效的指标，但不能判断是否有转移。根据WHO的标准，肿瘤进展定义：a.原发肿瘤增大25%以上。b.新的肿瘤病灶出现。c.原发肿瘤缩小甚至消失，但又有新的肿瘤病灶出现。五．内分泌治疗的方法（一）外科去势：双睾丸切除为治疗晚期前列腺癌的标准方法：a双睾丸切除b双睾丸被膜下切除c双睾丸切除+睾丸假体植入优点：手术简单，可局麻下进行，价格低。手术后病人血浆睾酮水平3-12h可达最低水平。80%的病人前列腺体积及肿瘤可缩小，症状可缓解。不良反应：心理障碍及失空感，性欲丧失，ED。潮热，贫血，易疲乏，体重减轻。骨质疏松，肌肉容量减小。非激素依赖性前列腺癌无效。（二）药物去势1．雌激素乙烯雌酚（DES）：1mg，每日3次（5mgDES相当于睾丸切除）。二磷酸乙烯雌酚：1000mg，每日1次（用于激素非依赖性前列腺癌）。作用机制作用于前列腺基质，直接作用于前列腺癌细胞。通过在下丘脑水平的反馈调节，使LHRH和LH产生降低。不良反应小剂量DES以前列腺癌细胞无作用。心血管毒副作用。死亡率高，多发生在治疗后1年内。影响酯代谢，凝血系统及体液平衡。40%男性乳腺增生。2．LHRH拟似物（LHRHa）戈舍瑞林（诺雷德）：3.6mg，皮下注射，每月1次。作用机制正常生理情况下，LHRH以间隔约90分钟的脉冲形式从男性的下丘脑释放，与垂体细胞膜上的LHRH受体结合，引起LH释放，LH再刺激睾丸Leydig细胞产生睾酮（T）。诺雷德是可持续释放的LHRHa植入剂，与天然的LHRH作用类似，但其效力比天然的LHRH强100倍。因此，单独使用诺雷德注射的早期，大部分的LHRH受体被诺雷德占领，再出现血浆中LH浓度暂时性增高，睾丸产生的睾酮也一过性增高。随着诺雷德与LHRH受体的持续作用，垂体表面的LHRH受体消失（受体的下调作用），从而抑制垂体分泌LH，也抑制了睾丸分泌睾酮。目前常用的LHRHa还有二种亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。布舍瑞林，有注射和滴鼻剂二种：500μg，皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射200μg中用滴鼻制剂，每日滴6次，每次1滴。不良反应开始使用LHRHa时，LH受到刺激，睾酮在2-3周内分泌增生，令病人处于“急性加剧期”，临床症状可加重，如骨瘤加剧，骨髓贮存不足，脊髓受压，甚至偏瘫及死亡。故开始使用LHRHa前及过程中应给予抗雄性激素制剂。潮热、性欲降低ED。（三）对靶细胞的雄激素阻断1．抗雄激素：在靶细胞水平，通过竞争雄激素受体而达到抑制或阻断雄激素分泌的目的。因醇类抗雄激素：醋酸环丙孕酮（CPA）：100mg/d（美国尚未批准使用）。醋酸甲地孕酮4mg，每日2次。醋酸氢羟甲稀孕酮250mg，每日1次。甲孕酮（安宫黄体酮）100mg，每日3次，口服或150mg，肌肉注射，每周一次。醋酸氯地孕酮100mg，每日1次，三个月后50mg，每日1次。非固醇类（单纯抗雄激素）抗雄激素。福至尔（缓退瘤、氟化胺）250mg，每日3次，口服，可阻止雄激素在靶细胞的吸入需定期复查肝功能及精子计数。不良反应：水潴留、恶心、呕吐、腹泻及男性乳腺增生，总发生率为87.5%。尼鲁米特：300mg，每日1次，四周后150mg，每日1次，可出现视力调节障碍、戒酒样作用，肝功能损害、ED。酮康唑：200~400mg，每日四次。可抑制固醇膜的合成及抑制细胞色素P450依赖酶，配合氢化可的松使血浆PSA下降50%。康士得：50mg，每日1次，口服。150mg，每日1次，口服中达去势水平。可与前列腺及脑垂体的雄激素受体结合与前列腺雄激素受体的亲合力比福至尔强4倍。与脑垂体雄激素受体的亲合力比福至尔强10倍。同时可竞争结合突变型及野生型受体。其半衰期长（5.8天），适合每日1次给药水平，在第一次给药后就可达到有效血液浓度，代谢杂质少，但无生物后活性。可出现男性乳腺增生、潮红，没有其他内分泌作用。（四）5α-还原酶抑制保列治：5mg，每日1次。在前列腺内抑制睾酮向双氢睾酮（DHT）转化，它降低血浆中的PSA作用有限，但可减慢前列腺癌根治术后PSA水平的回升。对性功能无影响。（五）抗肾上腺分泌药物安体舒通：100mg，每日1次，口服。通过抑制肾上腺和睾丸微粒体细胞色素P450及17-羟化酶而抑制雄性激素的形成。适用于睾丸切除后的转移性前列腺癌。需严密观察低血钾的发生。氨基导眠能：500~1000mg，每日3次，口服。可阻止胆固醇向孕烯醇酮的转化而抑制睾丸及肾上腺合成产生雄激素，同时也可抑制醛固醇、皮质醇及雌激素的合成，类似于肾上腺切除术。适用于内分泌治疗无效或复发性前列腺癌。副作用多，需慎用。（六）雄激素全阻断（MAB-MaximalAndrogenBlockade）。在前列腺癌的内分泌治疗中最重要的发现就是睾丸和肾上腺产生大致相等数量的双氢睾酮（DHT），而双氢睾酮是刺激正常的以及癌性前列腺细胞生长和产生功能有活性的雄性激素。MAB是指同时去除睾丸和肾上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去势治疗（如：外科去势或药物去势）的同时，给予抗雄激素治疗，以达到理想的前列腺癌治疗效果。LHRH类似物和抗雄素治疗的联合治疗1．方案：双睾丸切除+康士得双睾丸切除+缓退瘤双睾丸切除+尼鲁米特双睾丸切除+CPA戈舍瑞林+CPA布舍瑞林+CPA戈舍瑞林+康士得亮丙瑞林+缓退瘤亮丙瑞林+尼鲁米特戈舍瑞林+缓退瘤戈舍瑞林+CPA布舍瑞林+缓退瘤2．推荐方案双睾丸切除+康士得50mg，每日1次，+保列治5mg，每日1次。康士得150mg，每日1次，连服5天；第6天，诺雷德3.6mg，皮下注射，每月1次，+康士德50mg，每日1次，+保列治5mg，每日1次。注意事项：在运用LHRHa制剂前，必须先使用抗雄激素药物，防止患者进入急性加重期，使前列腺癌临床症状一过性加剧，出现不可逆并发症。警惕抗雄激素撤退综合征（AAW-Antiadrogenwithdrawsyndrome）的出现经MAB治疗后，病人临床症状及各项生化指标均可好转，但一段时间后（1-2年内）肿瘤发生进展，停止MAB后，约40%的病人临床症状及各项生化指标又可获得缓解（1年以上），这种现象即为抗雄性激素撤退综合征。其原因可能是具有突变雄激素受体的肿瘤细胞得以增殖，此时的抗雄性激素相反起到刺激肿瘤细胞生长的作用。因此，一旦MAB治疗无法抑制前列腺癌细胞的进展时，应立即停止抗雄性激素药物（尤其是缓退瘤）。康士得作为抗雄激素的“急性加重期”及“撤退综合征”较缓退痛轻。推荐采用间断性内分泌治疗（1AD-Intermittentandrogendeprivation）使用MAB治疗达到临床症状缓解，PSA、睾酮等降至正常水平以下时，完全停止内分泌治疗。严密观察，若血浆睾酮水平上升，PSA值成倍数增长，则再次使用MAB治疗。美国前列腺癌协会规定，PSA每上升0.2mg，即应提高警惕，若再次成倍数上升，虽未达4mg，也应视为肿瘤进展。警惕是否为激素非依赖性前列腺癌或肿瘤的“逃逸”现象——前列腺癌是一种异质性肿瘤，由激素依赖性和非依赖性细胞组成。雄激素阻滞可使用多数雄激素依赖性癌细胞死亡而表现出内分泌治疗的良好效果，但最终残留的雄激素非依赖性细胞继续生长而使用肿瘤复发。激素非依赖性前列腺癌的治疗什么是雄激素非依赖性细胞？现有以下几种解释：①睾丸切除，只减少了前列腺内60%的雄激素，40%来自肾上腺雄激素，癌细胞在低浓度雄激素环境下逐渐适应这种环境，变为对雄激素不敏感。②前列腺癌原来就存在对雄激素不敏感的克隆细胞。③前列腺基底细胞含有大量抗凋亡基因，BCI-2或突变型P53，这些基因均具有抗凋亡的功能。④雄激素受体（AR）发生突变，突变后受体对雄激素不敏感。⑤雄激素受体表达消失。一．内分泌治疗酮康唑（P450依赖抑制剂）糖皮质激素磷酸雌二醇氮芥5α-还原酶抑制剂二．生长因子抑制剂苏拉明（Suraming）350mg/m2静脉滴注，每日1次，当血浆中苏拉明浓度达250~300mg/ml时停药，每隔8周重复治疗1次，治疗期间应每日使用30-40mg氢化考的松。三．化学药物治疗磷酸雌二醇氮芥。阿霉素+酮康唑。阿霉素+乙稀雌酚。阿霉素+顺铂。阿霉素+丝裂霉素C+5-氟尿嘧定。环磷酰胺。长春新碱+雌二醇氮芥。四．放射治疗外照射放射治疗组织间放射治疗放射性锶89治疗弥漫性疼性骨转移五．基因/免疫治疗还处于实验研究阶段。