2型糖尿病治疗新动向应用

2型糖尿病治疗的新动向——及早启动保护β细胞功能的联合治疗邹大进第二军医大学长海医院内分泌科2009-7-27编者按：2型糖尿病患者胰岛β细胞的凋亡和增生、复制都比正常人更加显著，也就是说，如果我们能抑制β细胞凋亡，就有希望利用其增生、复制活跃的特点，实现2型糖尿病的逆转。一、2型糖尿病的胰岛功能受损，是可以被逆转的。有一个一直存在争议的问题：中国人胰岛功能似乎更差一些。欧美人胰岛素抵抗更加明显，那么欧美人的胰岛功能受损是不是就更轻呢？来自2006年ADA的报告表明，事实并非如此。肥胖者存在10~20年的代偿阶段（胰岛β细胞数量不断增加），在此阶段如果代偿成功，就不会发生2型糖尿病。2005年science上文章指出，2型糖尿病患者胰岛β细胞的凋亡和增生、复制都比正常人更加显著，也就是说，如果我们能抑制β细胞凋亡，就有希望利用其增生、复制活跃的特点，实现2型糖尿病的逆转。所以，主要矛盾并非β细胞难以增生、复制，而在于β细胞凋亡显著增加（20~30岁阶段凋亡增加，50岁左右达到高峰），从而发生2型糖尿病。β细胞发生凋亡的原因很多，目前没有实现其功能逆转的原因，是存在四大难题：（1）空腹血糖和餐后血糖进行性恶化，导致HbA1c进行性恶化；（2）β细胞凋亡增加，导致β细胞功能进行性恶化；（3）目前的治疗以低血糖为代价，如果能避免低血糖，也是对β细胞功能的保护；（4）一些药物导致患者体重增加。今年ADA年会Banting奖获得者DeFranzo长期致力于胰岛素抵抗（IR）研究。他认为β细胞功能衰退比我们通常认为的更早：（1）在正常的肥胖人群，β细胞功能已下降50%，而此时β细胞数量并未减少。如果此时我们消除β细胞功能下降，就能逆转2型糖尿病。（2）IFG人群β细胞功能下降已达70%。（3）新诊断2型糖尿病患者，β细胞功能已下降90%，而此时β细胞数量仅减少50%。如果能充分利用这残存的50%β细胞，实现功能恢复，就能很好地控制血糖。所以他提出，我们对β细胞功能衰退的认识不够（以往认为新诊断糖尿病患者β细胞功能仅下降50%），因而采取的措施不够积极。二、β细胞功能衰退的病因众多高血糖三大因素不足以解释β细胞功能的迅速下降。我们不妨把“八因素”学说上升为“十因素”：（1）衰老：线粒体异常，三羧酸循环流量下降30%，导致β细胞功能下降；（2）遗传：TCF7L2异常，影响GLP-1功能和线粒体功能；（3）IR：主要需要解决肥胖与运动少的问题，如果有办法使肌肉不断动起来，就能拮抗IR；（4）脂毒性；（5）糖毒性；（6）IAPP胰岛淀粉样多肽：有研究证实其沉积是β细胞功能下降的重要原因；（7）肠促胰岛素（Incretin）作用下降；（8）脑能量平衡失调——瘦素抵抗、脑IR；（9）α细胞增殖和分泌上升；（10）肾糖重吸收：目前认为肾糖增加是人体储存能量的一个重要方面，研究显示使用肾糖吸收抑制剂可以减轻体重并使HbA1c下降1.6%。β细胞凋亡的机制包括：基因易感性、高糖毒性作用、高脂毒性作用、糖脂毒性协同作用、胰岛素特异性炎症反应、药物对β细胞的影响。抑制上述凋亡机制，是逆转β细胞功能的重要途径。三、保护β细胞功能的主要治疗措施目前我们逆转β细胞功能的手段有：（1）GLP-1：GLP-1的存在是β细胞再生的重要条件。2004年人们已经发现，使用GLP-1后，β细胞再生增强而凋亡受抑制，并促进了胰管干细胞向β细胞分化。GLP-1类似物被称为β细胞的分化因子（使新生增加）、生长因子（使复制增强）和生存因子（使生存时间延长、凋亡减少）。对此，我们有比较充分的动物实验证据：宫内发育迟缓大鼠，成年后90%发生糖尿病；而如果刚出生即使用GLP-1类似物exendin-4治疗6天，降糖作用维持8个月，未发生糖尿病，β细胞数量正常。研究者由此认为，上述结果是代谢记忆效应的体现。1型糖尿病方面，对NOD小鼠用抗淋巴细胞血清联合exendin-4治疗8天，75天后88%1型糖尿病被治愈。实验证实，GLP-1类似物可抑制细胞因子、脂肪酸等引起的β细胞凋亡。在临床研究中，有学者采用葡萄糖钳夹技术，对exendin-4与甘精胰岛素治疗2型糖尿病的疗效进行比较。结果显示二者降低HbA1c的强度几乎一致，但甘精胰岛素组患者体重显著增加，而exendin-4组患者体重下降3.56kg；对第一时相胰岛素分泌的影响方面，exendin-4组比甘精胰岛素组C肽分泌水平显著提高。可见，这两种药物的主要差异在于其对胰岛分泌功能、β细胞功能的保护上。（2）DPP-4抑制剂：临床试验显示，对2型糖尿病患者采用DPP-4抑制剂进行干预，可使血糖下降、第一时相胰岛素分泌增加、C肽水平与第一时相胰岛素分泌一致地增加、胰高糖素水平下降。（3）TZD：对β细胞兼有直接和间接保护作用。糖尿病沙鼠的胰岛素脱颗粒作用较强，而罗格列酮可以抑制其脱颗粒作用。临床上，TRIPOD、DREAM研究分别显示，TZD可使IGT风险下降55%、62%，其预防糖尿病的疗效远优于改变生活方式治疗。停药后本应回升至18%的年发病率，但使用曲格列酮后实际只有3%的年发病率。可见TZD具有较长时间的临床效应。TZD对血糖控制比磺脲类更加平稳，意味着更有利于改善β细胞功能。今年ADA年会上发布了ACTNOW试验的结果。该试验共入选602例IGT或IFG患者，随机分组使用匹格列酮或安慰剂，随访观察2.6年。糖尿病年发病率：1.5%vs.6.8%。更可喜的是，葡萄糖处理指数（DI，胰岛素敏感性×胰岛素分泌指数）非常明显增高，意味着糖尿病逆转有望实现。两组在心衰、骨折、心血管疾病死亡等方面无显著差异。使用匹格列酮每治疗3.5例IGT或IFG患者1年，即可预防1例2型糖尿病发生，效率很高。（4）胰岛素强化治疗：我国学者发表在Diabetescare上的报告显示，72%2型糖尿病患者在胰岛素强化治疗后3个月实现了β细胞功能逆转，1年时仍有47%患者保持血糖正常，2年后仍有42.3%。研究者认为，这是抑制高血糖对β细胞毒性作用的结果。（5）减重：2003年Diabetes上一篇报告指出，减重手术可使2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌在术后6个月时恢复正常，实现β细胞功能逆转，不需要药物治疗。今年JAMA上发表的一项研究，入选60例极度肥胖的糖尿病患者，一组接受胃捆扎术，一组采用常规糖尿病控制治疗。结果显示，手术组患者体重显著下降，而常规组无显著改变；手术组73%患者糖尿病被治愈（定义为：空腹血糖＜7mmol/L，HbA1c＜6.2%），不再需要继续治疗；而常规组治愈患者仅占13%。DeFranzo指出，如果采用四联治疗（生活方式干预＋二甲双胍＋TZD＋GLP-1类似物）——多因素干预，其疗效比ADA推荐的生活方式干预＋二甲双胍很可能好得多。他认为，应该将初诊2型DM患者的HbA1c控制在6%以下，以实现β细胞功能逆转。针对β细胞功能衰退的十种因素，我们目前对其中多项都有相应的干预措施，如TZD、GLP-1等。将来，肾糖吸收抑制剂的应用研究取得进展后，肾糖吸收增多的问题也有望解决。甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrR）也是重要的靶点。干细胞治疗等也给胰岛β细胞功能逆转带来更大希望。所以，胰岛β细胞功能不是不能逆转，而是我们采取行动太晚。糖尿病学习笔记糖尿病患者在血糖正常时，我们在糖水中加胰岛素对冲的比例是Glu：Ins=2~4g：1U，LADA--latentautoimmunediabetesinadult成人晚发（潜伏）性自身免疫性糖尿病2型糖尿病和LADA在治疗上有所不同，后者需要早期应用胰岛素，因此临床上二者鉴别诊断非常重要。有的医院不能查IAA、GAD、ICA可以根据以下情况鉴别：1有家族史者2初发消瘦者3初发酮症者4初发“三多一少”症状明显者5部分病人发病时肥胖但是很快消瘦以上情况支持LADA2型糖尿病胰岛素治疗的利弊弊:1.体重增加(主要是脂肪)，食欲增加，饥饿感2.高胰岛素血症3.低血糖4.水钠潴留5.皮肤过敏、胰岛素抗性6.心血管病变危险增加？2型糖尿病胰岛素治疗的利弊利:1.减少肝葡萄糖的输出量，减轻肝糖元异生及肝糖元分解2.降低空腹及餐后高血糖3.改善葡萄糖的氧化及贮藏4.改善进餐后或葡萄搪刺刺后胰岛素的分泌5.改善外周组织胰岛素的敏感性6.改善脂代谢及减轻蛋白质及脂蛋白的非酶搪化联合应用药物升高血糖的药物：糖皮质激素、ACTH、胰升血糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻嗪类利尿剂、苯妥英纳协同降血糖：口服降糖药、同化类固醇、雄激素、单胺氧化酶抑制剂、非甾体消炎痛药游离胰岛素增加：抗凝药、水杨酸盐、磺胺类、抗肿瘤药(与胰岛素竞争和球蛋白结合)降低血糖：(ACEI、溴隐停、氯贝特、酮康唑、锂、甲苯咪唑、茶碱、大量酒精、奥曲肽)几点经验几点该记住的1胰岛素敏感：1U=2~4g葡萄糖或代谢10g葡萄糖。2发热病人体温每升高1度，追加20%胰岛素。3胰岛素半衰期：内源5~10min，外源20min。停止静滴后2小时降糖作用消失。4血糖大于16.7mmol/L降低任何抗生素的作用效果。51mmol/L=18mg/dL6严格控制饮食一个月后，FBG7和PBG10开始药物治疗。7尿糖三段测定。“”=4单位胰岛素。8FBG7mmol/L,BG1mmol/L=1.4UPBG10mmol/L,BG2mmol/L=1U9.血糖测定:血清,血浆,全血10“三短一中”早上空腹高血糖的应对100000000111-4(睡前10点和夜间3点血糖测定)11预混胰岛素应用和午餐后高血糖12个体化用药,按照原则办事,不犯教条主义.哪些病人临床上考虑撤停胰岛素：1、一般状况好，未合并糖尿病严重并发症；2、每日胰岛素总量＜24u，血糖控制达标；3、评价B细胞功能尚好，通过C肽或有的是水平判定（包括空腹及餐后）4、B细胞抗体阴性，排除LADA及1型糖尿病撤停方法参考：先撤12u-----由口服药物替代，此时仍保留12u胰岛素三天后再撤12u胰岛素------据血糖情况加用不同种类的口服降糖药临床经验：降糖作用比较-------4-6u胰岛素≈1片口服降糖药物有关糖尿病病人胰岛素使用的一些经验问题：1、对初始使用胰岛素的病人胰岛素剂量估计全天总剂量（u）≈空腹血糖（mmol/l）×2假如保守一些可以≈（空腹血糖mmol/l×2）×2/32、睡前中效胰岛素的剂量（u）≈空腹血糖（mmol/l）一般剂量都≥8u，3、住院期间尽量避免出现低血糖事件，首先高血糖病人生命以年计算，低血糖病人生命则是以分钟计算；其次低血糖会给病人带来心理负担，认为在医院医生的帮助下都会发生低血糖，在家里没有医生帮助的情况下可能更会发生低血糖，因此对严格血糖控制存在一定心理障碍，对今后的血糖控制不利。4、对于新入院的患者主诉的胰岛素剂量，假如没有书面的材料，给予该剂量时一定要注重预防低血糖事件；5、予混胰岛素使用前一定要混匀6、自己配短效与长效胰岛素时，抽法是先短后长（这个估计已经很少有人采用了，感谢科技进步给人们带来的方便吧）7、胰岛素降糖作用观察（经验）：大概是1u胰岛素使血糖下降1mmol/l上下，当然还要具体问题具体分析。糖尿病疼痛的鉴别：1、神经性：双侧对称，日轻夜重，呈针刺样或电击样，下肢皮温正常；2、血管性：非对称性，皮温减低，足背动脉搏动减弱，血管造影阳性；3、骨质疏松：腰背部疼痛多见，日轻夜重，不易发生溃疡；4、混合性：具备上述多个特点。哪些病人可以考虑将胰岛素强化治疗四次法改为两次注射法：1胰岛素每日用量最好在30u以下，可适当放宽至每日40u2改为两次注射法后胰岛素日总剂量从原剂量的2/3开始用。3据四次法胰岛素的分配情况决定用30R或50R胰岛素。4调整治疗方案二到三天后测一日的三餐前后及睡前血糖，据血糖情况适当调整胰岛素剂量或加服口服降糖药，或将饮食习惯做适当调整如睡前加餐直至血糖平稳。胰岛素泵治疗的适应症：1采用胰岛素多次注射而血糖控制不好者；2血糖波动大，常有高血糖和低血糖发作，难以用胰岛素多次皮下注射使血糖平稳的脆性糖尿病；3黎明现象明