5-6 大环内酯类和氨基糖苷类

1大环内酯类（macrolides）抗生素是一组由2个脱氧糖分子与一个含14~16个碳原子大脂肪族内酯环构成的具有相似抗菌作用的一类化合物。38.2大环内酯类代表药物：14环：红霉素(erythromycin)克拉霉素(clarithromycin，甲红霉素)罗红霉素(roxithromycin)15环：阿奇霉素(azithromycin)16环：乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)麦迪霉素(midecamycin)吉他霉素(kitasamycin，柱晶白霉素)交沙霉素(josamycin)【抗菌作用】1.抑菌剂，高浓度杀菌2.抗多数革兰阳性菌作用强3.对部分革兰阴性菌有作用4.对支原体、衣原体、军团菌以及弯曲菌有效。红霉素氯霉素克林霉素PAPAPA转位酶转肽酶【抗菌机制】与细菌核蛋白体50s亚基结合，抑制转肽酶作用及mRNA移位阻止肽链延长，终止蛋白质合成。50S30S【临床应用】1.耐青霉素的革兰阳性球菌（尤其是金葡菌）感染和青霉素过敏者；2.是军团菌肺炎、白喉带菌者、支原体肺炎、弯曲菌所致的肠炎或败血症、沙眼衣原体所致的新生儿结膜炎或婴儿肺炎的首选药。红霉素（erythromycin）1958•不耐酸，口服易被胃酸破坏，吸收较少。口服需用肠溶片或脂类制剂（琥乙红霉素、硬脂酸红霉素、红霉素肠溶片）。•体内分布广泛，但不易透过血脑屏障。【体内过程】【不良反应】1.局部刺激胃肠反应，静脉滴注浓度不应超过0.1%，速度应缓慢，否则易发生血栓性静脉炎。2.肝损害3.耳毒性每日剂量大于4易发生，损害耳蜗。4.心脏损害静脉滴注过快时易发生5.过敏反应药热、皮疹罗红霉素（roxithromycin)对胃酸较稳定，口服生物利用度高。组织渗透性好半衰期长，11h体内抗菌活性强于红霉素克拉霉素（clarithromycin)抗菌作用强于红霉素对肺炎链球菌，嗜肺军团菌，流感嗜血杆菌以及麻风分支杆菌均有杀伤作用对胃酸稳定，组织浓度高，尤其是肺和扁桃体半衰期4.7h阿奇霉素(azithromycin)1.耐酸，口服吸收快，组织分布浓度高且下降缓慢，组织半衰期长，为68-76h，每日仅需给药一次。2.抗菌谱广，对某些细菌有杀菌作用，对革兰阴性菌作用强于红霉素，对肺炎支原体作用是大环内酯类中最强者。3.不良反应轻，肝功能不全者慎用。是一类由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素1138.3氨基糖苷类抗生素(aminoglycosides)代表药物：天然：链霉素卡那霉素妥布霉素－链霉菌大观霉素新霉素庆大霉素西索米星小诺霉素－小单孢菌阿司米星半合成：阿米卡星（丁胺卡那霉素）地贝卡星奈替米星依替米星氨基糖苷类的共性【抗菌作用】1.为杀菌剂2.抗菌谱静止期杀菌剂，杀菌速率和杀菌时程呈浓度依赖性对各种需氧革兰阴性杆菌有强大抗菌活性对革兰阴性球菌作用较差对各组链球菌及耐青霉素的金葡菌作用强结核分枝杆菌对链霉素敏感对肠球菌和厌氧菌不敏感PAPAPA抑制70S始动复合物的形成合成异常的、无功能的蛋白质PA合成的肽链不能释放核糖体循环利用受阻【作用机制】15耐药性（bacterialresistance）产生钝化酶乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶细胞膜通透性改变或细胞内转运功能的异常修饰抗生素靶位蛋白【耐药性】1.产生钝化酶乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶2.细胞膜通透性改变或细胞内转运功能的异常3.修饰抗生素靶位蛋白【体内过程】1.口服不吸收，肌内注射吸收迅速完全；2.肾皮质和内耳内淋巴液浓度高且该部位半衰期极长；3.可通过胎盘屏障进入胎儿血浆和羊水4.不能通过血脑屏障5.体内不被代谢，90%以原形肾脏排出，尿浓度高。【临床应用】治疗需氧革兰阴性杆菌所致的感染:呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、烧伤或创伤感染及骨关节感染【不良反应】1.耳毒性：前庭功能障碍－新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素耳蜗听神经损伤－新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素我国７岁以下的聋儿中，超过３０％是由药物毒副作用导致的耳聋，导致耳聋的药物主要氨基甙类抗生素，主要代表就是链霉素，庆大霉素和小诺霉素；非氨基甙类抗生素，代表药物就是洁霉素和红霉素。常用的10种耳毒性药物：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、小诺霉素、红霉素、氯霉素、盐酸万古霉素、阿司匹林、奎宁、速尿。发生机制：可能与氨基糖苷类在内耳淋巴液中的蓄积有关。预防：注意早期中毒症状：耳鸣，眩晕老年患者和肾功能减退易发生避免与其他具有耳毒性的药物合用，如呋塞米，【不良反应】2.肾损害：新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素发生机制：氨基糖苷类在肾皮质内浓度高，损害肾脏近曲小管上皮细胞预防：1）老年患者敏感2）避免与其他具有肾毒性的药物合用，如多黏菌素类，两性霉素B和万古霉素【不良反应】3.神经肌肉阻断作用：大剂量应用阻断神经肌肉接头。妥布霉素最强。发生机制：氨基糖苷类与突触前膜的“钙离子结合部位”结合，抑制乙酰胆碱释放，并降低突触后膜终板对乙酰胆碱去极化的敏感性。治疗：钙剂或新斯的明4.过敏反应：皮疹、发热、过敏性休克氨基糖苷类药物引起的过敏性休克抢救：首选静脉注射葡萄糖酸钙氨基糖苷类常用药物链霉素(streptomycin)19441.对结核杆菌作用最强，为一线抗结核药2.鼠疫和兔热病的首选药3.肠球菌和草绿色链球菌引起的心内膜炎：青霉素+链霉素4.不良反应：耳毒性，过敏性休克庆大霉素(gentamicin)19691.治疗需氧G－杆菌感染的主要药物2.对铜绿假单胞菌亦有较好的抗菌作用3.最严重的不良反应是肾毒性；偶见过敏反应妥布霉素（tobramycin)对铜绿假单胞菌的抗菌活性是庆大霉素的2-4倍。目前主要用于治疗铜绿假单胞菌感染，与羧苄西林合用有协同作用。阿米卡星（amikacin），丁胺卡那霉素1.抗菌谱最广，对许多肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌产生的钝化酶较稳定。2.治疗耐庆大霉素或妥布霉素的G-杆菌的感染3.与β-内酰胺类联合应用具有协同作用阿贝卡星，异帕米星，奈替米星特点：对钝化酶稳定新霉素局部应用于皮肤或其他部位的表浅感染大观霉素对淋病奈瑟菌具有高度抗菌活性，用于无并发症的淋病38.4四环素类抗生素天然：四环素(tetracycline)土霉素(tetramycine,氧四环素)金霉素(chlortetracycline，氯四环素)地美环素(demeclocycline，去甲金霉素)半合成：美他环素(metacycline，甲烯土霉素)、多西环素(doxycycline，强力霉素，脱氧土霉素）米诺环素(minocycline，二甲胺四环素)【抗菌作用】1.为快速抑菌剂，广谱抗菌药2.对G＋菌的抗菌活性强于G－菌3.对立克次体、衣原体、支原体、螺旋体有良好效果4.对某些原虫有效1.与敏感菌核蛋白体30s亚基结合，阻止蛋白质合成始动复合物的形成，并阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成2.细菌细胞膜通透性增加PAPA【作用机制】【体内过程】1.口服部分吸收,受乳制品和二价和三价阳离子的影响，与药物形成络合物影响吸收2.组织分布广泛，药物浓集于骨，牙齿，肝和生长旺盛的组织3.肝脏代谢，肾排出，有肠肝循环【临床应用】20世纪50年代开始1.立克次体感染：斑疹伤寒、立克次体病、恙虫病等，四环素类均可作为首选药物。2.衣原体感染：鹦鹉热衣原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体，多西环素为首选药物3.支原体感染：肺炎支原体、溶脲脲原体。4.螺旋体感染：梅毒螺旋体、博氏疏螺旋体、回归热螺旋体，多西环素是首选药物。5.细菌性感染：霍乱弧菌引起的霍乱、布鲁菌引起的布鲁菌病，四环素类列为首选。【不良反应】1.胃肠道反应2.二重感染：如伪膜性肠炎3.对牙齿和骨骼发育的影响与新形成的骨和牙中所沉积的钙结合，抑制骨的发育，造成牙齿黄染和釉质发育不全。抗生素长期应用，使人体内的正常菌群发生变化，敏感菌被抑制，耐药菌和真菌乘机繁殖，造成新的感染，又叫菌群交替症。禁忌证：肝肾功能不全患者、孕妇、哺乳期妇女及7岁以下儿童。【不良反应】多西环素（doxycycline），脱氧土霉素，强力霉素抗菌活性比四环素强2-10倍耐药菌株少口服生物利用度高，脑脊液中浓度也较高半衰期约16-18h可用于肾功能损害患者38.5氯霉素（chloramphenicol)1949【抗菌作用】1.广谱抗生素，速效抑菌药，高浓度时有杀菌作用。2.抗G－菌作用大于G＋菌，特别是伤寒沙门菌、流感嗜血杆菌。3.对厌氧菌以及支原体、立克次体、沙眼衣原体、肺炎衣原体、螺旋体等有效。PAPA氯霉素(50S)【作用机制】与细菌核蛋白体50s亚基结合，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。【体内过程】1.微粒制剂口服后吸收迅速而完全2.分布广泛，易透过血脑屏障，胎盘屏障及血眼屏障3.肝药酶抑制剂，在肝内与葡萄糖醛酸结合生成无活性产物【临床应用】1.伤寒和副伤寒常口服给药2.立克次体感染3.细菌性脑膜炎和脑脓肿4.局部应用细菌性眼部感染5.厌氧菌引起腹腔脓肿、肠穿孔后腹膜炎及盆腔炎【不良反应】1.抑制骨髓造血功能：1）可逆性抑制骨髓造血功能2）再生障碍性贫血2.灰婴综合征：肝葡萄糖醛酸转移酶活性不足及肾排泄能力低下造成蓄积中毒。主要发生在早产儿、新生儿。腹胀、呕吐、进行性苍白、微循环障碍、呼吸浅表。死亡率40%。3.其他二重感染、胃肠道反应等。38.6其他抗生素林可霉素和克林霉素万古霉素类多粘菌素类杆菌肽类林可霉素(lincomycine)，洁霉素克林霉素(clindamycin)，氯洁霉素对G+菌具有较强的抗菌作用对G-需氧菌作用弱，G-厌氧菌作用良好抗菌机制为与核蛋白体50S亚基结合，阻滞蛋白质肽链的延伸体内分布广，能渗入各种组织及体液，尤其是骨和关节临床应用用于对青霉素无效或对青霉素过敏的G+球菌感染急慢性金黄色葡萄球菌性骨髓炎用于厌氧G-菌感染不良反应：伪膜性肠炎（难辨梭菌感染）治疗：万古霉素或甲硝唑对G+菌包括抗青霉素的金黄色葡萄球菌有较强的杀菌作用，对G-菌无效一般不易产生耐药性抗菌机制为阻碍细菌细胞壁的合成仅用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染，或对内酰胺类过敏的严重葡萄球菌感染口服治疗伪膜性肠炎万古霉素（vacomycin）多黏菌素类（polymyxins）仅对大多数G-杆菌有强大的杀灭作用，特别是铜绿假单胞菌抗菌机制：作用于细菌细胞膜，多黏菌素中带正电荷的游离氨基与细菌细胞膜磷脂带负电荷的磷酸根结合，使膜的通透性受到破坏，导致菌体内一些重要成分外漏而死亡。主要用于对其他抗生素耐药而难于控制的铜绿假单胞菌的感染。肾毒性杆菌肽（bacitracin)对G+菌和脑膜炎奈瑟菌有较强的抗菌作用主要抑制细菌细胞壁的合成一般仅局部应用于皮肤，口腔，咽喉和眼的浅部G+菌感染1.下列关于大环内酯类抗生素描述错误的是A.抗菌谱相似B.在碱性环境中抗菌作用减弱C.在酸性环境中抗菌作用减弱D.与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成E.本类药物间有不完全交叉耐药2.对肺炎支原体作用最强的大环内酯类抗生素是A.罗红霉素B.吉他霉素C.交沙霉素D.阿奇霉素E.红霉素1.关于氨基糖苷类的共同点，下列哪个是错误的A.对G－杆菌有突出的抗菌作用B.属于杀菌性抗生素C.全身感染必须注射给药D.有一定的耳毒性和肾毒性E.本类药物之间无交叉耐药性2.氨基糖苷类抗生素对哪类细菌无效A.厌氧菌B.铜绿假单胞菌C.结核杆菌D.革兰阴性菌E.革兰阳性菌3.适用于铜绿假单孢菌感染的药物是A.红霉素B.庆大霉素C.氯霉素D.林可霉素E.利福平4.下列哪项不属于氨基糖苷类药物的不良反应A.变态反应B.神经肌肉阻断作用C.骨髓抑制D.肾毒性E.耳毒性