抗感染药物

抗感染药物的临床应用安医大一附院感染病科李旭例抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”2010年CHINET细菌耐药监测：临床主要致病菌分布情况致病菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌肠球菌属凝固酶阴性葡萄球菌肠球菌属嗜麦芽窄食单胞菌肺炎链球菌菌株922555295523508044524046307819611661944N=47850检出率(%)前5位致病菌，占62.3%汪复、朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.抗感染药物(anti-infectiveagents)是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。抗微生物药物(anti-microbialagents)含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。概念抗生素(antibiotics)：原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。抗菌药物(antibacterialagents):指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）DiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiricscreeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol作用机理抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）抗感染药物是现代医疗不可缺少的最重要的一类药物，抗感染治疗是临床各科大夫必须掌握的本领之一，合理应用抗感染药物会给患者带来益处。反之，也会造成很大的危害。我国抗感染药物滥用现象严重DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%OECD2000西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。我国医院抗菌药物的使用率，中国药学会的统计是，三级医院70%，二级医院80%，一级医院90%。国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.1-内酰胺类抗生素-内酰胺类-内酰胺类抗生素ORSCOOHNORSCOOHNRORCCOOHNR青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类头霉素类单环类氧头孢烯类青霉素类类别代表药物抗菌谱适用感染天然青霉素类青霉素G青霉素V钾G+球菌：除肠球菌外的G+球菌对产酶葡萄球菌无效G-杆菌：无效社区感染广谱青霉素类氨苄西林阿莫西林G+球菌：除肠球菌外的G+球对产酶葡萄球菌无效G-杆菌：主要是肠杆菌科细菌对绿脓杆菌无效社区感染及部分医院感染耐酶青霉素类苯唑西林氯唑西林G+球菌：除肠球菌外的G+球菌对产酶葡萄球菌有效G-杆菌：无效葡萄球菌引起的社区感染及医院感染酰脲类青霉素哌拉西林美洛西林G+球菌：除肠球菌外的G+球菌对产酶葡萄球菌无效G-杆菌：对包括绿脓杆菌在内的大多数G-杆菌有效社区感染及医院感染头孢菌素类类别代表药物抗菌作用特点葡萄球菌链球菌大肠杆菌绿脓杆菌第一代CephalexinCefazolin++UrineonlyR第二代CefuroximeCefprozil+++R第三代CeftriaxoneCefotaximeR++RCefoperazoneCeftazidimeR+-++第四代CefpiromeCefepime++++各代头孢菌素的抗菌活性致病微生物第一代第二代第三代第四代头霉素革兰阳性菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋革兰阴性菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋厌氧菌－±±＋＋＋[注]＋有作用，－无作用，±有一定作用第一代头孢菌素注射用(7种)口服用(7种)头孢噻吩(cephalothin)头孢甘氨(cephaloglycin)头孢噻啶(cephaliridine)头孢氨苄(cephelexin)头孢乙氰(cephacettrile)头孢羟氨苄(cefadroxil)头孢吡啉(cephapirin)头孢拉定(cefradin)头孢唑林(cefazolin)头孢沙定(cefoxadin)头孢特唑(ceftezole)头孢曲嗪(cefatrizine)头孢硫咪(cefathiamidin)头孢丙烯(cefprozil)第二代头孢菌素1.头孢烯类化合物注射用(6种)口服用(4种)头孢孟多(cefmandole)头孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)头孢呋辛(cefuroxime)头孢替安酯(cefotiamhexetil)头孢替安(cefotiam)头孢克洛(cefaclor)头孢尼西(cefonicide)氯碳头孢(loracarbef)头孢拉尼(ceforanide)头孢氮氟(cefazaflur)2.头霉素(7-甲氧基头孢菌素)类注射用(3种)头孢西丁(cefoxitin)头孢美唑(cefmetazole)头孢替坦(cefoxitin)NSOCOOHOCH3SCefoxitinOCOOHOCH3NSCH3CefmetazoleNCCH2SCH2CONHCH2SCH2OCONH2NNNNCH2CONH头孢噻肟(cefotaxime)头孢吡胺(cefpiramide)头孢曲松(ceftriaxone)头孢甲肟(cefmenoxime)头孢他啶(ceftazidime)头孢咪唑(cefpimizole)头孢唑肟(ceftizoxime)头孢哌酮(cefoperazone)头孢唑南(cefuzonam)头孢地秦(cefodiime)NSRCONHOCOOHR'第三代头孢菌素(10种)第三代头孢菌素(续)2.头霉素类化合物头孢米诺(cefiminox)头孢拉腙(Cefbupirazone)3.氧头孢烯类化合物拉氧头孢(latamoxef)氟氧头孢(flomoxef)NSRCONHOCOOHR'OCH3NORCONHOCOOHR'OCH3第四代头孢菌素名称(英文名)商品名首先上市头孢吡罗(Cefopirome)Cefrom瑞典(1992)头孢吡肟(Cefepime)Maxipime瑞典(1993)头孢唑兰(Cefozopran)Firstcin日本(1995)头孢瑟利(Cefoselis)Wincef日本(1998)N+NNN+NH2CH2CH2OHNN+NCH3+NSNHNSNH2NOCOO_OOCH3(R)CefpiromeCefepimeCefozopranCefoselis非典型β－内酰胺类β－内酰胺酶抑制剂复合制剂单环类（氨曲南）碳青霉烯类（如亚胺培南）β-内酰胺类抗生素的主要耐药机制产生-内酰胺酶抗生素结合靶位-PBPs的变异细胞外膜通透性的改变外排泵亢进ESBLs介导的-内酰胺耐药产生细菌：克雷伯菌属、埃希菌属、沙雷菌属、变形杆菌、沙门氏菌质粒编码对氧亚氨基头孢菌素具有快速水解能力对β-内酰胺类抗生素的水解作用可被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制剂所抑制按功能特征分类属Bush-J-M2be组按分子结构分类属AmblerA类ESBLs基因型分布的地区性差异国家流行基因型日本Toho-1；SHV-2，-12，-24；TEM-26韩国SHV-2a，-12；TEM-52法国TEM-3，-3-like，-24-like；SHV-3，-4英国TEM-10，-12瑞士SHV-2，-2a，-5，-12波兰TEM-47，-48，-49；SHV-5；CTX-M-3美国TEM-10，-12，-26南非TEM-53，-63；SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22中国CTX-M-3，-5，-9，-11，-14，-15；SHV-12，-11，28产ESBLs菌药物选择碳青霉烯类氧头孢烯类头霉素类b-内酰胺酶抑制剂复合制剂氨基糖苷类氟喹诺酮类体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗产ESBLs细菌感染，目前尚有争议。NCCLS规定，产ESBLs细菌即便体外表现对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药。有研究表明，如果体外试验敏感，头孢吡肟可有效治疗产ESBLs细菌所致感染产AmpC酶菌特征•主要产生菌：阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷氏菌属、铜绿假单胞菌、吲哚（+）变形杆菌属等；•染色体上AmpC基因去阻遏活化，表达丝氨酸头孢菌素酶,属Bush-J-M分类1群，属Ambler（1980）分类“C”类；•近年有染色体编码向质粒编码转移趋势，水解底物范围有扩大迹象；•优先底物为头孢菌素类，对头孢菌素类的水解能力要强于青霉素类，其他作用底物包括氧头孢烯类、头霉素类以及单环类抗生素。•对头孢菌素水解率不同•酶抑制特性：不能被克拉维酸或EDTA抑制，但能被氯唑西林高效抑制。产AmpC酶细菌感染的抗生素选择第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素非β-内酰胺类抗生素ESBLs酶AmpC酶基因位点质粒以染色体为主，部分在质粒主要产生菌大肠埃希菌阴沟肠杆菌，枸橼酸杆菌属，肺炎克雷伯菌绿脓杆菌属，沙雷菌属等水解底物青霉素类++头孢菌素类++头霉素类—+氧头孢烯类—+药物选择碳青霉烯类++第四代头孢菌素++β-内酰胺酶抑制剂+—头霉素类+—氧头孢烯类+—氨基糖苷类++氟喹诺酮类++三种酶抑制剂的比较抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++碳青霉烯类抗生素优势最强的体外抗菌活性最高的敏感率存在的问题可能增加多重耐药的非发酵菌的感染机会产ESBLs细菌感染的治疗－－碳青霉烯类抗生素1为超广谱B-内酰胺类抗生素，对G+菌、G-菌、需氧菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性；2对细菌产生的ß-内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常稳定，但对嗜麦芽窄食单胞菌和铜绿假单胞菌产生的含锌B-内酰胺酶不稳定；3体内分布广，在许多常见感染部位均能达到有效浓度；4可广泛应用于各种严重细菌感染；5易产生菌群失调和二重感染（如真菌感染）；6主要品种：泰能---亚胺培南与西司他丁复合