抗感染药物的耐药性及抗感染药物的合理应用 申

抗感染药物的耐药性及抗感染药物的合理应用延大药学博士研究生申明子2013*07*041新的抗生素是临时的解决方案2天然产物是抗生素的来源3高通量筛选促进抗生素发现4合理的药物设计可以识别的抗生素5新的抗生素必须有一些副作用6抗生素的发现所面临的一个基本的经济问题7远景摘要针对耐药菌的产生,研发有效和安全的新的抗生素至关重要.使用高通量药物筛选技术使我们能够测试大量收集的自然产品和数百万合成化合物的活性.这些方法关键是具有微量、快速、灵敏和准确等特点，能在短时间内测试大量化合物的生物活性,可用的通常一个简单的微生物或被病毒感染的宿主细胞相关试验,传统药物的结构改造发现替代药物.然而对其耐药菌的耐药问题没有根本上解决.也使抗生素应用范围日趋受限.要从根本上解决问题开发全新结构的抗菌药物迫在眉睫.本章主要对新抗生素的发现。新的抗生素是临时的解决方案使用任何的新型的抗生素将最终导致耐药的问题及选择新的抗生素只可能延迟,而不是消除耐药例当甲氧西林青霉素取代与金黄色葡萄球菌在1960年代,它给予了极大的希望。但是现在我们有一种耐药金黄色葡萄球菌,公众知道只有一个首字母缩略词(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)耐甲氧西林代表抗生素的分类1来源：人工合成品，中药，天然品2药效：浓度依赖型，时间依赖型3化学结构：ß-内酰胺类，氨基糖苷类，大环内酯类，糖肽类，喹诺酮类，四环素类，磺胺类。4作用机制：干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种中药天然品人工合成品抗生素天然抗生素细菌。真菌。放线菌中草药矿物质抗生素选择时需考虑的因素机体：机体状态（免疫器官功能）、感染部位、病情程度细菌：流行情况、病原菌、耐药性、产酶药物：抗菌谱、药动学、药效学、副作用结果：临床效果、细菌清除、患者依从性、耐受性、时效、价格抗菌药物抗菌作用机制1：制细胞壁粘肽的抑合成细胞壁粘肽合成分为三个阶段:*胞浆内阶段:合成粘肽的前体物质——乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、环丝氨酸作用于该环节，阻碍了Ｎ-乙酰胞壁酸五肽的合成。*胞浆膜阶段:合成粘附单体——直链十肽细胞膜合成十肽聚合物。万古霉素、杆菌肽作用于该环节。*胞浆膜外阶段:在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素等b-内酰胺类作用于该环节。2：增加胞质膜的通透性多肽类——增加细菌胞浆膜的通透性如：多粘菌素B、E多烯类——增加真菌胞浆膜的通透性如：制霉菌素、二性霉素B3：抑制生命物质的合成4：抑制核酸的合成喹诺酮类——抑制细菌DNA回旋酶利福平——抑制依赖DNA的RNA多聚酶；5：抑制叶酸的合成磺胺——抑制二氢叶酸合成酶甲氧苄啶——抑制二氢叶酸还原酶6：抑制蛋白质的合成7：药物作用靶点作用于细菌核糖体30S亚基的药物有氨基苷类、四环素类；作用于细菌核糖体50S亚基的药物有氯霉素、大环内酯类、林可霉素类；8：药物作用环节氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；四环素类阻止氨基酸tRNA进入A位，抑制肽链的延长。氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长。中草药中国传统治疗师依靠天然草药抗生素超过4000年。从2698年到2596年B。C,黄帝内经内心写作为中国古代的开创性医疗文本,建立传统医学的基础。在唐代,体积《本草纲目》(公元657年)药用物质描述833年拍摄，从矿物、金属、植物、草本植物、动物、蔬菜、水果、和谷类作物。其他中国古典医学著作,如理论的发热性疾病和剧情简介的由张仲景专著(150—公元219年)金贵要略发热性疾病的季节性由吴Jutong(1798)温病条辨,被用来治疗各种各样的传染病。最富有的天然来源的抗生素是细菌属链霉菌属。链霉菌属sp高通量筛选高通量药物筛选是近10年来国际药业研究发展过程中一门新兴技术，它已经被世界各大医药公司广泛用于药物先导物的筛选。我们通常所说的高通量药物筛选平台是由化合物库、靶体选择、靶体和化合物反应的测试方法的建立、靶体作用物的高通量筛选和数据的信息处理系统这几大部分组成。它的目的是通过对种类繁多的化合物作针对各种药物靶体的筛选，从中寻找最佳的先导化合物，进而用于新型药物的开发。其特点是规模大、速度快、成本相对较低，缩短新药开发周期并可找到最佳新药。化合物活性筛选是创新药物研究的起点和具有决定意义的阶段，是源头创新和持续创新的关键。分子生物学和分子药理学的研究成果阐明了许多在生命活动中起着十分重要作用的生物大分子如酶、受体和离子通道等与疾病之间的关系。这些生物大分子逐步取代传统的药物筛选方法，发展成为药物初筛的主要靶标。通过对生产菌株(生物体)、抗生素的生物合成，抗生素的作用模式和抗生素自身化学性质的微生物的、生物化学的及化学的反馈，筛选过程中的每一阶段都得到了质的提高。在目前的筛选流程中，具有独特形态或者生理学特征的放线菌被作为研究的重点，而且对于它们的分离方法也得到了改进。抗生素的发现面临着基本的经济问题如果一个公司开发一个高度有效的抗生素,医学界倾向于限制其临床使用来减少抗药性的发展。这迫使制药公司收取高价收回投资成本。高价格在政治上和社会上不受欢迎的,因为公众习惯于有获得安全、高效、廉价的抗生素。远景对于抗生素这一特殊药行业，政府加强宏观政策调控，提高市场准入门槛以及加强国内药企市场行为的自律约束显得尤为重要。用辩证的视角看待取得的成绩，的确斐然，值得自豪；用发展的思路展望未来的道路，充满希望，更需努力。第十章限制抗生素使用和优化治疗减少抗生素消耗，鼓励消费者和医疗人员有效的使用抗生素。服用抗生素需按时定量宜遵医嘱不自行服用抗生素加药方案更严格切忌时断时续服用抗生素优化抗菌药物治疗目前临床抗生素使用情况普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害规范的给药方式--足量抗生素治疗的结果Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】细菌学治愈:•97%临床治愈•临床感染的症状与体症迅速消退•防止耐药菌的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗敏感菌耐药菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782TMIC40-50%Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】细菌学治疗失败：•63%临床治愈•临床的症状与体症消退缓慢•临床治疗失败的危险性•增加临床并发症的危险•耐药菌的产生•耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式--不足量抗生素治疗的结果Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782TMIC30-40%临床显效不等于细菌学治愈抗菌药物－按杀菌活性分类时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素抗菌药物－按杀菌活性分类第一大类：时间依赖杀菌作用–持续后效应-无或轻、中度–b-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古–在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和–杀菌范围主要依赖于接触时间–血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数抗菌药物－按杀菌活性分类第二大类：浓度依赖杀菌作用药物–持续后效应–氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑–投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大–24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】•时间依赖杀菌•浓度依赖杀菌•抗生素后效应•细菌数量•死亡率•症状和体征的识别抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和MIC.时间浓度TotalFreeMICDudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.药动学药效学起效溶解吸收分布代谢排泄剂量抗菌药物在体内起效的过程依据PK/PD抗菌药物分类对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长基糖苷类、氟喹诺氨酮类、、两性霉素B、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMIC和t1/2主要参数TMIC,PAE，t1/2浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长药代动力学与药效学关系图(PK/PD)时间：小时012241010浓度：微克\毫升峰值浓度(Cmax)峰值浓度/最低（Cmax/MIC）抑菌浓度药时曲线下面积/最抵抑菌浓度(AUC24/MIC)最低抑菌浓度(MIC)低于最低抑菌浓度(sub-MIC)抗菌后效应(PAE)血药浓度高于最低抑菌浓度的持续时限(TMIC)抗菌药物浓度与菌落量的关系MICMPC药物浓度菌落数Ⅰ菌落生长不受影响Ⅱ菌落量减少并维持一定浓度范围Ⅲ菌落基本完全被杀灭第一临界值第二临界值第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度——MIC第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度——MPCⅡⅢⅠ氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达25~30。Cmax/MIC达8-10较为合适.给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MICT1/2β和PAE，多数为日剂量1-2次给药。MPC与MSW的概念MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度–在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长或者在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度MSW概念：在MIC与MPC之间的浓度范围(见下图）MPC、MSW理论与PK/PD理论存在很大区别PK／PD治疗策略–以治愈疾病而不是阻止耐药为目标–以体外测定的抑制敏感细菌的MIC作为衡量抗菌药物抗菌活性的指标–认为抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药发生MSW是一种新的PK／PD模式–将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合–认为抗菌药物浓度高于MIC低于MPC时，才导致耐药突变菌株选择性富集9.CompionJJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy.2004;48:4733-4744.尽量选择MSW窄的抗菌药物(一）氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW差别明显10.SmithHJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2004,48:3954-3958药物MPC50MPC90MIC50MIC90MPC50/MIC50MPC90/MIC90莫西沙星120.1250.125816加替沙星240.1250.251616司巴沙星480.1250.253232左氧沙星880.50.51616环丙沙星16320.513232氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的MPC(mg/L)关闭MSW的三条途径提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在MPC之上尽量选择MSW窄的抗菌药物通过联合用药关闭MSW提高给药剂量－难以推广应用提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的