复发性流产的诊治与专家共识

复发性流产诊治的专家共识关于复发性流产（RSA）的定义•连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近•RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查•对RSA的部分治疗措施尚存在争议。病因及筛查•RSA的病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等。•妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致；•妊娠12周至28周之间的晚期流产且出现胚胎停止发育者，多见于血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）；•晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者，多数是由于子宫解剖结构异常所致，[专家观点或推荐]•（一）流行病学因素•应详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经婚育史、既往史、家族史。并依照时间顺序描述既往流产情况，包括发生流产时的孕周、有无诱因及特殊伴随症状、流产胚胎有无畸形及是否进行过染色体核型分析等并计算其体质指数（BMI）（二）解剖结构因素•建议对所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流产史者进行盆腔超声检查，•对怀疑存在子宫解剖结构异常者需通过宫腔镜、腹腔镜或三维超声等进一步检查以明确诊断。（三）患者的血栓前状态•常用于检测血栓前状态的指标包括凝血相关检查[凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原及D-二聚体]•相关自身抗体[抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗体及狼疮抗凝物（LA）]及同型半胱氨酸（Hcy）•有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前状态标志物的检测。（四）遗传因素•1.夫妇染色体异常：有2%～5%的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常•2.胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是RSA最常见的原因，约占半数以上。流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高。•建议对有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析，如条件允许，建议对其流产物行染色体核型分析（五）内分泌因素•常用的检查项目有生殖激素水平，包括月经第3天检测催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天检测孕激素水平。•还应检测甲状腺功能及空腹血糖，必要时行糖耐量试验。（六）感染因素•任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产，然而生殖道各种病原体感染以及TORCH感染与RSA的发生虽有一定相关性，但不一定存在因果关系。细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素，但与早期流产的关系仍不明确•不推荐对RSA患者常规进行TORCH筛查，对于既往有晚期RSA病史的孕妇，则建议孕期定期检测生殖道感染的相关指标。（七）免疫因素•包括：自身免疫型和同种免疫型•目前，对同种免疫型RSA仍处于研究阶段，因此，常称之为“原因不明复发性流产”（URSA）。目前认为，封闭抗体缺乏、NK细胞数量及活性异常与URSA密切相关。•（1）建议对所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎儿丢失者均行抗磷脂抗体的筛查，包括ACA、LA及抗β2GP1抗体，其阳性诊断标准是指间隔12周或以上出现2次及以上的LA阳性或ACA、抗β2GP1抗体滴度第99百分位数。•对于诊断APS患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗干燥综合征（SS）A抗体、抗SSB抗体等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病。•（2）建议有条件的医疗机构对原因不明确的RSA患者进行自身抗体筛查，如抗甲状腺抗体，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）的检查。•但是，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查。•（3）排除上述各种非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明原因RSA，应当考虑是否与同种免疫紊乱有关。有条件者可行封闭抗体检查及外周血中NK细胞的数量和（或）活性检查。（八）其他不良因素•RSA还与许多其他不良因素相关，包括不良环境因素，例如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露等；•不良心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等，各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变，从而影响胚胎的正常发育；•过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好治疗（一）解剖结构异常•建议对存在子宫颈机能不全的RSA患者，在孕13～14周行预防性子宫颈环扎术。•对于双角子宫或鞍状子宫的RSA患者，可行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜切除纵隔。•对于宫腔粘连的RSA患者行宫腔镜粘连分离术，术后放置宫内节育器，防止再次粘连，或周期性使用雌激素及人工周期，以促进子宫内膜生长。子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。（二）血栓前状态•（1）治疗血栓前状态的方法是低分子肝素单独或联合阿司匹林用药。低分子肝素一般用法是5000U皮下注射，每天1~2次。用药时间可从孕早期开始，一般在检测血β-hCG诊断妊娠即开始用药，在治疗过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24h停止使用。妊娠期使用低分子肝素对母胎均有较高的安全性，但有时也可引起孕妇的不良反应，例如过敏反应、出血、血小板计数减少及发生骨质疏松等，因此，在使用低分子肝素的过程中，对药物不良反应进行监测。•（2）阿司匹林对胎儿的安全性目前尚处于研究之中，建议小剂量阿司匹林于孕前使用，推荐剂量为50~75mg/d，在治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标。•（3）除以上抗凝治疗之外，对于获得性高同型半胱氨酸血症者，通过补充叶酸、维生素B12可取得一定疗效（三）染色体异常•孕前优生咨询•妊娠后，应行产前诊断，（四）内分泌异常•1）甲亢：一般建议有甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕，但轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药物，如丙基硫氧嘧啶（PTU）比较安全，不会增加胎儿畸形的发生率。•（2）甲减：甲状腺功能恢复正常3个月后再考虑妊娠，孕期坚持服用甲状腺激素。•（3）亚甲减：应酌情补充左甲状腺素钠，使促甲状腺激素（TSH）控制在正常水平，并可适当补充碘剂。•（4）糖尿病：在血糖未控制之前采取避孕措施，于计划妊娠前3个月尽可能将血糖控制在正常范围，并于计划妊娠前3个月停用降糖药，改为胰岛素治疗。•（5）PCOS：仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低RSA患者的流产率。（五）感染•生殖道感染的RSA患者应在孕前根据病原体的类型给予针对性治疗，感染控制后方可受孕，尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。（六）免疫功能紊乱•对于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流产者，在确诊妊娠后可给予肝素抗凝治疗，5000U皮下注射，每日2次，直至分娩前停药；•对于有血栓病史的RSA患者，应在妊娠前就开始抗凝治疗。•由于孕妇产后3个月内发生血栓的风险较高，因此，抗凝治疗应持续至产后6至12周，既往有血栓者产后可改用华法林•APS是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体内产生大量的抗磷脂抗体（APL），包括ACA、LA及抗β2GP1抗体为主要特征，临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等，是RSA最为重要且可以治疗的病因之一•对非典型产科APS患者进行抗凝治疗，但应按个体化处理，即治疗过程中严密监测胚胎发育情况，定期复查APL情况，胚胎发育良好且APL连续3次阴性时方可考虑停药。•（2）抗核抗体阳性：在风湿免疫科及产科医师的共同指导下，在病情缓解后方可选择适当时机受孕•（3）抗甲状腺抗体阳性：可考虑使用小剂量甲状腺素治疗。含硒制剂可酌情选用。2.同种免疫功能紊乱：•同种免疫紊乱目前研究较多的是保护性抗体，即封闭抗体缺乏以及NK细胞数量及活性升高。•存在同种免疫功能紊乱的不明原因RSA患者，尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者，给予LIT或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段。3妊娠后监测及管理•有RSA病史者一旦妊娠要进行严密的监测和适当的处理。（一）激素水平监测•对RSA患者妊娠后定期检测β-hCG水平，每周1～2次。•对于RSA患者是否需要黄体支持及孕激素补充，但证据显示，RSA患者在孕期补充黄体酮可显著降低RSA的发生率。•最近发表的一项随机双盲对照研究提示，RSA孕妇应用孕酮并未改善妊娠结局。（二）超声检查•孕6～7周时首次行B超检查，如见异常应每隔1～2周定期复查直至胚胎发育情况稳定，可见胎心搏动。（三）其他•RSA患者孕12周后需注意胎儿先天性缺陷的筛查，必要时应行产前诊断。有免疫性流产史的患者，孕38周可考虑终止妊娠。本院或外送可以进行的检查•1、性激素、凝血功能、甲状腺功能包括甲状腺抗体及空腹血糖或糖耐量试验、生殖道感染•D-二聚体、抗心磷脂抗体（ACA）、狼疮抗凝物（LA）筛查、同型半胱氨酸（Hcy）抗，封闭抗体检查及外周血中NK细胞。•抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗体、