痴呆

ALZHEIMER’SDISEASE历史回顾1906年，德国神经病理学家阿洛依斯·阿尔兹海默在检查一位55岁女性死亡病人的大脑切片时发现有异常“沉淀物”沉积在脑组织。对于这一新发现的，不知原因的病例，医学界命名为——阿尔兹海默综合症。痴呆的定义痴呆是一种获得性、持续性智能损害综合症，具有以下至少三项精神活动受损：语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其他认知功能（如计算力、抽象判断力）。痴呆的分型痴呆皮质性—阿尔茨海默病、特征匹克病皮质下特征多发性缺血——多梗塞性痴呆发作特征无明显缺血发作运动—锥体外系——障碍综合征痴呆无运动障碍（见下页）慢性进行性舞蹈病、帕金森病、肝豆状核变性、进行性核上性麻痹、脊髓小脑变性痴呆的分型（续前）无运动障碍明显情感障碍——抑郁性痴呆综合征无明显情感障碍脑积水——脑积水痴呆无脑慢性意识积水错乱状态代谢性痴呆、中毒性痴呆、外伤、新生物、脱髓鞘疾病、其他老年性痴呆(AD)概述Alzheimer’sDisease(AD)亦称老年性痴呆（SenileDementia），是一种进行性退行性神经疾病，以大脑皮层颞叶和额页萎缩为著的神经系统退行性病变，临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退，伴有精神异常和人格障碍，病程可长达数年至数十年。世界范围内有二千万阿尔兹海默症患者，绝大多数发生在65岁～90岁以上的老人。统计显示目前中国约有该病患者500万人之多。统计显示，在杭州共有3万多老年痴呆症患者。美国前总统里根，1994年确诊为阿尔兹海默症。DM的流行病学调查在年龄65岁的人群中痴呆的检出率平均为５％，超出８０岁者有严重痴呆者高达１５％－２０％其中：老年性痴呆占５０％－６０％，血管性痴呆占１０％－２０％在亚洲，ＶＤ的发生率较高，主要与中风高发率有关国际研究表明，随着年龄的增长，ＶＤ的年龄呈指数增长我国不是痴呆的低危地区发病率和国外接近总体：北方〉南方农村〉城市受教育程度低的地区〉相对高的地区流行病学特征无论是北方还是南方，无论是城市还是农村:ADVaD因此,我国痴呆的主要亚型是AD，而非VaD流行病学特征老年性痴呆的患病率随年龄而增高05101520253035404550患病率(%)65-6970-7475-7980-8485-8990-9495-99年龄(岁)老年性痴呆的易患因素遗传因素环境因素营养不均衡头外伤Down综合征家族史吸烟、过量饮酒低教育程度？AnatomicalfindingsAlzheimer’s1.plaques:clustersofabnormalcells2.tanglesofneurofilamentsinsideneurons3.deteriorationofdendrites4.lossofneurons5.hippocampusis47%reducedinsize(innormalsitshrinks27%).Anatomicalfindings(continued)6.Amydgala26%decreaseinvolume7.celldensityreducedby75%(increaseinventricularsize)8.Thosewhodiedshowmarkedlossofcellsinthenucleusbasilis(releasesAChandprojectstohippocampusandcortex.9.cortexhasplaquesandtangles.老年性痴呆的病理和生化改变大体解剖：脑回变薄脑沟变宽脑室扩大大脑特定区域萎缩（皮层、海马）PlaquesandTangles:TheHallmarksofADThebrainsofpeoplewithADhaveanabundanceoftwoabnormalstructures:AnactualADplaqueAnactualADtangle•beta-amyloidplaques,whicharedensedepositsofproteinandcellularmaterialthataccumulateoutsideandaroundnervecells•neurofibrillarytangles,whicharetwistedfibersthatbuildupinsidethenervecellADandtheBrainSlide16病理变化：老年斑（SP）神经元纤维缠结（NFT）AlzheimersversusnormalbrainTheChangingBraininAlzheimer’sDiseaseNooneknowswhatcausesADtobegin,butwedoknowalotaboutwhathappensinthebrainonceADtakeshold.PetScanofNormalBrainPetScanofAlzheimer’sDiseaseBrainADandtheBrainSlide19Normalversusdegeneratingneuron阿尔兹海默医生发现的大脑沉积物实际上是一种叫做BETA-淀粉酶的粘蛋白物质。此种物质一但沉积于脑组织，就会无修止地破坏脑神经细胞元，导致脑组织的萎缩。二、Aβ与AD神经细胞退化（一）APP基因及其表达产物Aβ由APP裂解产生。APP基因位于21号染色体长臂，至少由18个外显子和190Kbp组成。由于APP基因转录后的不同剪接，可产生至少10种不同的mRNA和含365～770个氨基酸残基的蛋白质异构体。人脑主要表达APP695和APP770。其中，APP770含一段由57个氨基酸残基组成的插入区——kunitz型蛋白酶抑制剂（KPI）的同源域，大量研究结果显示：这一区域的存在与Aβ的过量产生和沉积有关。APP为一跨膜蛋白质，其细胞定位和结构特性具细胞表面受体结构特征，即包括较长的膜外N末端，跨膜区及较短的胞内C末端。APP的正常生理功能可能与调节细胞生长、粘附，建立和保持神经元之间的连接，维持神经元的可塑性等有关。（二）Aβ生成途径及其过量表达APP的降解主要通过分泌酶降解途径。α-分泌酶降解途径由分泌酶α水解AβLys-16-Leu-17间的肽键，产生一个较大的N-末端可溶性片段，分泌到细胞介质，而C端小片段仍留在膜上。由于α-分泌酶的切割位点在Aβ分子中间，不产生完整的Aβ分子，故又称为非Aβ源性途径或构成型分泌.β、γ分泌酶降解途径由β-分泌酶水解PP695中的Met-596和Asp-597间的肽键，而γ-分泌酶水解Aβ39－43位的任一肽键而产生分子长短不等的完整Aβ分子。由于Aβ的C-末端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性，所以，C-端越长越易沉积。因此，γ-分泌酶是决定Aβ产生及其毒性作用的关键。膜上的APP也可被溶酶体内吞，再由蛋白酶作用于Aβ两侧的肽键，导致完整Aβ的生成，此即所谓APP的溶酶体降解途径。Aβ是各种细胞APP加工的正常产物，神经系统所有细胞均表达APP和产生Aβ，但在正常时Aβ的产生和降解保持平衡，且体内有一些因素保持Aβ的可溶性。家族性AD患者APP和PS基因多个位点的突变均可导致Aβ的过量产生与沉积，从而显示APP的神经毒性作用。用APPVal642Phe突变基因转染神经瘤细胞可使该细胞Aβ1－42产量增高，更易形成不溶性Aβ纤丝。APPVal642Phe转基因小鼠可逐渐产生SP等病理变化。在两个早发瑞典型AD家族中发现APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因双突变，此串联双突变正好位于Aβ的N末端。将人工构建的670－671串联双突变的APP770基因转染人肾293细胞或M17神经瘤细胞，发现Aβ的生成比用野生型APP770基因转染的细胞增加5－8倍，释放到介质中的Aβ增加6倍。说明该突变为β分泌酶提供了更合适的底物，因而产生更多的Aβ沉积Beta-amyloidPlaquesAmyloidprecursorprotein(APP)istheprecursortoamyloidplaque.1.APPsticksthroughtheneuronmembrane.2.EnzymescuttheAPPintofragmentsofprotein,includingbeta-amyloid.3.Beta-amyloidfragmentscometogetherinclumpstoformplaques.1.2.3.ADandtheBrainInAD,manyoftheseclumpsform,disruptingtheworkofneurons.Thisaffectsthehippocampusandotherareasofthecerebralcortex.Slide17TAU为脑神经细胞内微传导系统，在结构正常时，使脑神经冲动得以正常地传导，但是这种结构一但遭到各种原因的破坏，它就发生形态上的扭曲。结果脑神经冲动得不到传播。Tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白（MAP）。从正常成人脑中分离的tau有5～6种异构体，表观分子量约在48～60kDa之间。这些异构体是位于17号染色体的单一基因转录物mRNA的不同剪接产物，其差异是C-末端含3个或4个由31～32个氨基酸残基组成的微管结合区，N-末端有0个、1个或2个由29个氨基酸残基构成的插入序列。正常tau的生物学活性主要体现在①与管蛋白结合形成微管，②与已经形成的微管结合以维持其稳定性。NeurofibrillaryTanglesNeuronshaveaninternalsupportstructurepartlymadeupofmicrotubules.Aproteincalledtauhelpsstabilizemicrotubules.InAD,tauchanges,causingmicrotubulestocollapse,andtauproteinsclumptogethertoformneurofibrillarytangles.ADandtheBrainSlide18tau蛋白与微管结合磷酸化去磷酸化tau蛋白与微管解离过度磷酸化PHF形成tau蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝（PHF）β淀粉样多肽（Aβ）形成β淀粉样多肽细胞外蓄积tau蛋白细胞内蓄积神经元功能损伤，神经变性痴呆发生炎症反应，氧自由基产生钙平衡失调，细胞功能紊乱遗传异常，环境影响小胶质细胞中介假说小胶质细胞中介假说的主要依据是①海马纯神经元培养液中含100μMAβ（约为正常生理量的1000倍）不引起神经元的损伤，即使从老年斑提取的Aβ也不对神经元起杀伤作用。而加入100nMAβ至含小胶质细胞的神经元培养体系时，则对海马神经元起明显杀伤作用。②外周血单核细胞与Aβ保温3天后洗除Aβ，再与大鼠脑组织共培养可引起神经元死亡，而未受Aβ激活的单核细胞则无此作用。③Aβ脑室或脑实质直接灌流，不对神经元起杀伤作用。④有些正常老人的Aβ沉积斑块数目可与AD患者相似，但无神经元损害的表现。这些事实说明Aβ对神经元的神经毒作用与炎症或小胶质细胞激活密切有关。三、ApoE与AD神经细胞退化APOE4基因在人类细胞第19对染色体上的APOE4基因是造成奥滋海默症的病因之一，它占据了65%发病者的基因，携带此基因的人发生奥滋海默症的可能性比非携带者高三倍。（二）ApoE基因多态性与ADApoE大量存在于AD患者的老年斑和神经原纤维缠结两种病理结构中，AD患者星形细胞ApoE表达量明显高于对照组.家族性AD与ApoE定位的第19号染色体连锁。从30个迟发AD家族任选的83名AD病人中，ApoEε4等位基因频率明显高于91名年龄匹配对照者。ApoEε4在迟发家族性AD和散发性AD患者频率偏高。下述几点进一步支持ApoEε4为AD的易患因子：①ApoEε4与AD之间存在剂量依赖效应：无ε4等位基因个体发生AD的风险为20％，有一个或两个ε4拷贝个体患病风险分别上升至40％和95％，同时发病年龄则由84岁提前至75岁和65岁。②ApoE