苯丙酮尿症

(phenylketonuria,PKU)遗传代谢病酶底物产物受体、载体基因突变研究发展历程1934年,挪威医生Folling在2名同胞兄弟的尿中发现大量苯丙酮酸,此病即得名为苯丙酮尿症。Jervis的进一步研究证实,PKU是一种常染色体隐性遗传病。PKU患者无法将苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)转化为酪氨酸(tyrosine,Tyr),导致Phe在体内蓄积,引发疾病。此后低Phe奶方,食疗,PKU新生儿普查成为PKU的主要治疗方法。近年来对BH4替代疗法和基因治疗的研究成为PKU患者能够正常饮食的希望。概述苯丙酮尿症（PKU)是由苯丙氨酸（Phe）代谢途径中肝脏苯丙氨酸羟化酶缺陷所致，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸（Tyr），导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。属常染色体隐性遗传病美国1:14000日本1:60000我国发病率1：11000北方高于南方发病机制一、苯丙氨酸（PA）来源及作用1、必需氨基酸（200~500mg)：食物吸收2、体内合成蛋白质和酪氨酸二、发病类型1、典型：肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH)2、非典型：缺乏苯丙氨酸羟化过程中所必需的辅酶护理评估（一）健康史1、了解患儿家族史2、母亲妊娠年龄，孕期是否接受化疗药物3、近亲结婚4、患儿是否有智力低下、体格发育落后等护理评估（二）身体状况出生时都正常，通常3～6个月时始出现症状，1岁时症状明显1、神经系统：智力发育落后是突出表现,多动、癫痫，肌张力增高等护理评估2、皮肤毛发表现：因黑色素合成不足，毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，“白肤、金发、碧眼”3、其它：易出现湿疹样皮疹，呕吐多见，因尿中含苯乙酸，尿有“鼠尿臭味”呕吐、喂养困难。8月患儿，营养良好，但体格和精神发育迟缓，总是仰卧，仅能侧转，俯卧不稳，头竖不起，下肢肌张力低，不会伸手拿玩具，白肤、金发、碧眼智力低下，头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色7头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色湿疹样皮疹实验室检查新生儿筛查血苯丙氨酸和酪氨酸生化定量：苯丙氨酸达1.22mmol/l（20mg/dl）以上，酪氨酸正常或稍低尿三氯化铁试验、二硝基苯肼（DNPH）试验尿蝶呤分析DNA诊断目前开展cDNA探针提供产前基因诊断，但由于基因的多态性、分析结果应谨慎。取尿液5ml，滴入5%FeCl3数滴，如尿中存在苯丙氨酸，尿呈绿色，持续时间长短依苯丙氨酸浓度而定。患者尿中苯丙氨酸排泄可呈间歇性，故一次阴性不能排除本病，新生儿期患者尿中不排出苯丙氨酸，须4-6周后才出现，故不用于新生儿筛查三氯化铁（FECl3）实验在1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂尿液呈黄色荧光反应为阳性。这两种试验阳性反应也可见于枫糖尿症胱氨酸血症，需进一步做血苯丙氨酸测定才能确诊。二硝基苯肼（DNPH）实验（三）辅助检查CT和MRI弥漫性脑皮质萎缩脑电图约80％病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等智力测定评估智能发育程度正常（IQ＞80占1-4%）轻、中度低下（50＜IQ≤80占36-39%）重度低下（IQ≤50占60%）新生儿喂奶3日，用湿滤纸采集其外周血,晾干，检测苯丙氨酸浓度，当其含量0.24mmol/l（二倍于正常参考值68~80umol/l）时，应予警惕Guthrie（格斯里）细菌生长抑制试验半定量法是早期发现此病的有效手段新生儿筛查鉴别诊断暂时性高苯丙氨酸血症由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟生后3个月后可出现轻度PKU的症状血Phe浓度生后数月恢复正常生长及智能发育可正常鉴别诊断白化病：先天性代谢缺陷病酪氨酸酶缺乏黑色素缺乏皮肤、头发白，虹膜淡灰或淡红，怕光不会损害中枢神经系统鉴别诊断BH4缺乏症（非经典PKU)是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅酶临床类似PKU，神经系统表现更突出尿喋呤分析、BH4负荷试验预后比PKU差，需特殊治疗治疗为少数可治性遗传代谢病之一原则：一旦确诊，立即积极治疗治疗开始时年龄愈小，效果愈好饮食疗法是PKU主要治疗治疗目的：防止智力落后饮食控制开始时间与智力发育的关系饮食控制开始时间智力发育情况2~3月基本正常＞6月大部分智力低下4~5岁严重智力低下治疗一.低苯丙氨酸饮食（应补充维生素）婴儿－母乳(100ml含40mgPA)+低苯丙氨酸奶粉幼儿－选用淀粉（大米、小米）、蔬菜、水果等低蛋白食物为主苯丙氨酸（PA）剂量：2个月以内：50-70mg/kg.d3~6个月：40mg/kg.d2岁均为25~30mg/kg.d时间：至少至青春期后，终身治疗对患者更有益。治疗二.补充BH4、5-羟色氨酸和L-DOPA（神经递质前质左旋多巴胺）适于BH4缺乏患儿三、观察指标＜6月：每周测PA二次＞6月：每月测PA二次维持苯丙氨酸浓度为0.12-0.6mmol/L(2-10mg/dl)患儿饮食疗法方案的选择（1）婴儿哺乳期（0-6个月)选择低苯丙氨酸奶粉+母乳或者普通配方奶粉，断乳期（6-12个月）选择低苯丙氨酸奶粉+母乳或普通配方奶粉+辅食。（2）1~2岁小儿选择低苯丙氨酸奶粉+低苯丙氨酸面粉、低苯丙氨酸淀粉或低苯丙氨酸食品（3）3岁以上儿童选用低苯丙氨酸蛋白粉+低苯丙氨酸食品护理措施（一）心理护理对确诊为苯丙酮尿症患儿的家长进行相关知识的宣传。多数家长在得知患儿诊断为苯丙酮尿症后，震惊、焦虑的情绪，有的家长悲观、失望甚至打算放弃治疗。因此，医护人员应及时对家长做好心理疏导，坚持长期饮食治疗，大多数患儿智力发育可不受影响，同时，还要告诉家长只要有足够的爱心、细心和耐心配合治疗，苯丙酮尿症患儿完全可以和其他孩子一样健康成长，以此减轻家长的心理压力。(二）皮肤护理由于高浓度苯丙氨酸的酮尿和汗液刺激，使患儿的皮肤完整性易受到损害，患儿常患湿疹，以颜面部、颈部多见，轻者饮食控制后，可自愈；如湿疹严重，可给予外用药对症治疗。忌用热水或含碱性的肥皂等，以减少局部刺激；沐浴时应用专为婴儿生产的中性无刺激性的沐浴液，水温应与婴儿体温接近，不给婴儿涂抹化学性的护肤霜。注意保护患儿皮损部位，可给婴儿剪短指甲或戴用棉布缝制的小手套，避免婴儿搔抓，加重皮损。患儿宜选穿质地柔软的纯棉质类内衣，避免穿化纤类内衣，尿布、衣裤湿尿后及时更换，护理时还应特别注意腋下、腹股沟、臀部等处可涂油膏以防溃烂，勤换尿布，床单衣服要保持干燥、清洁健康教育1发放苯丙酮尿症简介让患儿家属全面了解苯丙酮尿症的相关内容2对患儿及其家属进行心理指导3严格督导和及时随访4新生儿疾病筛查的意义5如何改善低Phe饮食治疗的食物的口味预防避免近亲结婚开展新生儿筛查产前诊断疗效判断经过PKU治疗后，惊厥消失，脑电图正常，头发，皮肤恢复天然色智力低下：效果不明显小结1、苯丙酮尿症是可治疗的常染色体隐性遗传病。2、新生儿筛查已成为早期诊断遗传代谢病的重要方法。3、关键在早期发现、早期治疗、可预防智低。谢谢